Referencia y registro
Primer autor: Christoph Wanner. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 14 de junio de 2016. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT01131676 (el mismo del ensayo EMPA-REG OUTCOME del que deriva este análisis).
El estudio original fue financiado por la alianza Boehringer Ingelheim y Eli Lilly and Company para la diabetes. Los datos fueron recolectados y analizados por Boehringer Ingelheim, y la empresa proporcionó asistencia de redacción médica.
El primer autor, Christoph Wanner, declaró financiamiento de la European Foundation for the Study of Diabetes y honorarios de Boehringer Ingelheim (comité directivo) además de Janssen y Novo Nordisk fuera del estudio. El autor principal Bernard Zinman declaró financiamiento y honorarios de Boehringer Ingelheim durante la realización del estudio, así como de Merck y Novo Nordisk, y honorarios de Sanofi, Eli Lilly, Takeda y AstraZeneca fuera de él. Varios coautores, entre ellos Maximilian von Eynatten, Michaela Mattheus, Odd Erik Johansen, Hans J. Woerle y Uli C. Broedl, son empleados de Boehringer Ingelheim. Silvio Inzucchi y John Lachin también declararon honorarios de Boehringer Ingelheim durante el estudio, además de vínculos con múltiples otras farmacéuticas fuera de él.
Pregunta de investigación
Población. Adultos con diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular establecida y una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de al menos 30 ml/min/1.73 m2, reclutados en 590 centros de 42 países para el ensayo EMPA-REG OUTCOME.
Intervención. Empagliflozina, en dosis de 10 mg o 25 mg por vía oral una vez al día, añadida al tratamiento habitual.
Comparador. Placebo una vez al día, añadido al tratamiento habitual.
Desenlace. Nefropatía incidente o en progresión (definida como progresión a macroalbuminuria, duplicación de la creatinina sérica, inicio de terapia de reemplazo renal, o muerte de causa renal) y albuminuria incidente, ambos componentes preespecificados del desenlace microvascular secundario del ensayo.
Hipótesis. Que la empagliflozina, frente a placebo, enlentecería la progresión de la enfermedad renal en esta población de alto riesgo cardiovascular.
Tipo de estudio. Análisis renal preespecificado de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad. El ensayo EMPA-REG OUTCOME evaluó como desenlace primario los eventos cardiovasculares mayores, ya reportados en una publicación previa; este artículo se centra exclusivamente en los desenlaces renales preespecificados. Multicéntrico porque se realizó en 590 centros de 42 países. Doble ciego porque ni pacientes ni médicos conocían la asignación.
Diseño metodológico
El ensayo original fue de grupos paralelos, con dos dosis de empagliflozina frente a placebo. La aleatorización y el cegamiento no se detallan de nuevo en este artículo renal, por remitir al reporte primario ya publicado del ensayo; el riesgo de sesgo de selección y de desempeño se considera bajo, dado el diseño doble ciego original.
Este análisis renal no tuvo un cálculo de poder estadístico propio y a priori, ya que se trata de un desenlace secundario preespecificado dentro del ensayo cardiovascular principal; el propio artículo lo aclara. El análisis fue por intención de tratar modificada, en los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Se usó un modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado por grupo de estudio, edad, sexo, índice de masa corporal, hemoglobina glucosilada, eGFR basal y región.
Población estudiada
Un total de 7020 pacientes recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio: 4687 con empagliflozina (dosis combinadas) y 2333 con placebo, en 590 centros de 42 países.
Más del 99% de los pacientes tenía enfermedad cardiovascular establecida, un criterio de inclusión del ensayo original. Al momento basal, 17.8% tenía un eGFR de 45 a 59 ml/min/1.73 m2 y 7.7% de 30 a 44; 28.7% tenía microalbuminuria y 11.0% macroalbuminuria. El 80.7% de los pacientes tomaba inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del receptor de angiotensina, un dato relevante porque estos fármacos ya de por sí retrasan la progresión renal, lo que hace más notable cualquier beneficio adicional de la empagliflozina observado sobre ese fondo de bloqueo del sistema renina-angiotensina.
Las características basales fueron similares entre los grupos con placebo y empagliflozina dentro de cada estrato de eGFR, lo que confirma una aleatorización lograda. El estudio se realizó en 42 países. La duración media del tratamiento fue de 2.6 años, y el tiempo medio de observación, de 3.1 años.
Desenlaces
El desenlace renal principal de este análisis fue la nefropatía incidente o en progresión, definida como la aparición de macroalbuminuria, la duplicación de la creatinina sérica acompañada de un eGFR de 45 ml/min/1.73 m2 o menos, el inicio de terapia de reemplazo renal, o la muerte de causa renal. Otros desenlaces renales preespecificados fueron el compuesto de nefropatía incidente o en progresión más muerte cardiovascular, los componentes individuales de ese compuesto por separado, y la albuminuria incidente en pacientes con albuminuria normal al inicio. Todos son clínicamente relevantes, en particular el inicio de terapia de reemplazo renal, que refleja la falla renal establecida.
La seguridad se evaluó mediante lesión renal aguda, hiperpotasemia y el perfil general de eventos adversos, con atención especial a si el perfil de seguridad difería entre pacientes con y sin función renal alterada al inicio.
Resultados
La nefropatía incidente o en progresión ocurrió en 525 de 4124 pacientes (12.7%) con empagliflozina frente a 388 de 2061 (18.8%) con placebo (razón de riesgo 0.61; IC 95%, 0.53 a 0.70; p<0.001), una reducción relativa del riesgo del 39%, consistente entre las dos dosis de empagliflozina y en los subgrupos preespecificados, incluidos los pacientes con enfermedad renal ya establecida al inicio.
Entre los componentes individuales, la progresión a macroalbuminuria fue menor con empagliflozina (11.2% frente a 16.2%; reducción relativa del riesgo del 38%). La duplicación de la creatinina sérica ocurrió en 1.5% frente a 2.6% (reducción relativa del riesgo del 44%), y el inicio de terapia de reemplazo renal, en 0.3% frente a 0.6% (reducción relativa del riesgo del 55%). Hubo tres muertes de causa renal con empagliflozina y ninguna con placebo. No hubo diferencia significativa en la albuminuria incidente entre pacientes con albuminuria normal al inicio (51.5% frente a 51.2%).
La función renal medida por el eGFR mostró un patrón característico: una caída inicial transitoria con empagliflozina en las primeras semanas, seguida de estabilización durante el tratamiento prolongado (declive anual de 0.19 frente a 1.67 ml/min/1.73 m2 con placebo; p<0.001 en ambas dosis), y una reversión de esa caída inicial tras suspender el fármaco, con una diferencia media ajustada de 4.7 ml/min/1.73 m2 frente a placebo en el seguimiento (IC 95%, 4.0 a 5.5; p<0.001).
En seguridad, los eventos consistentes con lesión renal aguda e hiperpotasemia fueron menos frecuentes con empagliflozina que con placebo, tanto en pacientes con función renal normal como alterada al inicio. Las infecciones genitales fueron más frecuentes con empagliflozina, un efecto de clase ya conocido; las tasas de infección urinaria global, cetoacidosis diabética, eventos tromboembólicos y fracturas óseas fueron similares entre grupos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas del análisis son tres: el tamaño muestral amplio heredado del ensayo cardiovascular principal, la consistencia del beneficio renal entre las dos dosis y en subgrupos con distinto grado de daño renal basal, y el patrón fisiológicamente coherente de cambio del eGFR, con reversión tras suspender el fármaco, que respalda un mecanismo hemodinámico plausible.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es que este desenlace renal fue secundario y preespecificado dentro de un ensayo diseñado para evaluar eventos cardiovasculares, sin un cálculo de poder propio para los desenlaces renales. La segunda es que la población, de alto riesgo cardiovascular y con uso extenso de bloqueo del sistema renina-angiotensina, limita la generalización a pacientes diabéticos de menor riesgo cardiovascular. La tercera es la limitada representación de pacientes de raza negra, que restringe la generalización de los hallazgos a esa población.
Cálculos derivados del artículo
El artículo no reporta directamente el número necesario a tratar para el desenlace renal principal; se derivó a partir de las cifras de nefropatía incidente o en progresión que sí ofrece.
Con una reducción absoluta del riesgo de 6.1 puntos porcentuales (18.8% con placebo menos 12.7% con empagliflozina), el número necesario a tratar es de aproximadamente 17: por cada 17 pacientes tratados con empagliflozina en lugar de placebo durante un seguimiento medio de 3.1 años se evita un caso de nefropatía incidente o en progresión, es decir, alrededor de 1 de cada 17 pacientes se beneficia directamente.
Conclusión
En la diabetes tipo 2 de alto riesgo cardiovascular, la empagliflozina frenó la progresión renal: redujo la nefropatía incidente o en progresión, la duplicación de la creatinina y el inicio de diálisis, sobre un fondo de bloqueo del sistema renina-angiotensina ya extendido. El estudio demuestra, con significancia estadística, ese beneficio renal, pero al tratarse de un desenlace secundario preespecificado del ensayo cardiovascular EMPA-REG OUTCOME, no permite establecer con el mismo peso metodológico conclusiones sobre mortalidad o eventos cardiovasculares, ya reportados por separado.