Referencia y registro
Primer autor: Stefan D. Anker. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 27 de agosto de 2021. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT03057951.
El ensayo fue financiado por Boehringer Ingelheim y Eli Lilly, ambos patrocinadores del estudio. El comité ejecutivo, que incluía representantes de Boehringer Ingelheim, desarrolló el protocolo y el plan de análisis estadístico y supervisó el reclutamiento de pacientes; la propia Boehringer Ingelheim fue responsable de recolectar y almacenar los datos, aunque un estadístico independiente replicó y verificó los análisis, y los miembros académicos del comité ejecutivo aportaron una interpretación independiente de los resultados.
Los conflictos de interés son extensos y típicos de un ensayo patrocinado por la industria: la mayoría de los autores declaró honorarios, consultorías o financiamiento de Boehringer Ingelheim, Eli Lilly o ambos, además de vínculos con numerosas otras farmacéuticas cardiovasculares. Varios coautores, entre ellos Martina Brueckmann, Sven Schnaidt, Janet Schnee y Waheed Jamal, son empleados de Boehringer Ingelheim. El primer autor, Stefan Anker, declaró honorarios de consultoría de varias empresas, entre ellas Bayer y la propia Boehringer Ingelheim; el coautor Javed Butler y el estadístico Stuart Pocock también reportaron vínculos con Boehringer Ingelheim, al igual que la mayoría del resto de la autoría.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 años o más con insuficiencia cardiaca crónica en clase funcional II a IV de la New York Heart Association y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor del 40%, con un nivel de NT-proBNP mayor de 300 pg/ml (o mayor de 900 pg/ml si tenían fibrilación auricular basal). La distribución racial fue de aproximadamente 76% blancos, 4% negros, 14% asiáticos y 6% de otra raza u origen no reportado.
Intervención. Empagliflozina, 10 mg por vía oral una vez al día, añadida al tratamiento habitual de la insuficiencia cardiaca.
Comparador. Placebo añadido al tratamiento habitual, que podía iniciarse o modificarse a criterio del médico tratante tras la aleatorización.
Desenlace. El compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, analizado como tiempo al primer evento.
Hipótesis. Que la empagliflozina, sumada al tratamiento habitual, reduciría el riesgo de este desenlace compuesto frente a placebo.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, dirigido por eventos, de superioridad. Multicéntrico porque se realizó en 622 centros de 23 países, lo que mejora la representatividad. Doble ciego porque ni los pacientes ni el equipo tratante conocían la asignación. De superioridad porque buscaba demostrar que la empagliflozina era mejor que el placebo. La arquitectura del ensayo se detalla en el diseño.
Diseño metodológico
El ensayo fue de grupos paralelos, sin diseño factorial ni cruzado. La aleatorización se realizó en proporción 1:1 mediante un diseño de bloques permutados, estratificada por región geográfica, estado diabético, tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) menor o mayor de 60 ml/min/1.73 m2, y fracción de eyección menor o mayor de 50%. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección.
El doble ciego reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, ya que ni los pacientes ni los evaluadores conocían el tratamiento asignado. El estudio fue dirigido por eventos: se calculó que 841 eventos adjudicados del desenlace primario proporcionarían un poder del 90% para detectar una razón de riesgo de 0.8 con un nivel de significancia bilateral de 0.05. Se planeó un reclutamiento de 4126 pacientes, con la opción de ampliar hasta 6000 si la acumulación de eventos era más lenta de lo esperado; así ocurrió, y la aleatorización se amplió a al menos 5750 pacientes sin conocer los datos no cegados, hasta alcanzar los 5988 finalmente incluidos. El poder del 90% significa que, de existir de verdad esa reducción del riesgo, el estudio tenía nueve posibilidades entre diez de detectarla. Un comité independiente de monitorización de datos revisó un análisis intermedio preespecificado sin recomendar la terminación anticipada. El análisis fue por intención de tratar.
Población estudiada
Se aleatorizaron 5988 pacientes de 11 583 evaluados: 2997 a empagliflozina y 2991 a placebo, en 622 centros de 23 países.
Los criterios de inclusión fueron insuficiencia cardiaca crónica en clase funcional II a IV con fracción de eyección mayor del 40% y NT-proBNP elevado según el umbral correspondiente. Los criterios de exclusión comprendieron cualquier trastorno que pudiera alterar el curso clínico al margen de la insuficiencia cardiaca o poner en riesgo la seguridad o la participación del paciente, detallados en el apéndice suplementario.
Las características basales fueron similares entre los dos grupos, lo que confirma una aleatorización lograda. La edad media rondó los 72 años, cerca del 45% eran mujeres, y aproximadamente 76% eran de raza blanca, 4% negra y 14% asiática. Casi la mitad de los pacientes (49%) tenía diabetes, dato relevante porque el fármaco estudiado es un antidiabético cuyo beneficio cardiovascular podría, en teoría, concentrarse en ese subgrupo; sin embargo, el efecto resultó consistente con o sin diabetes. La fracción de eyección media fue del 54%, y dos tercios de los pacientes tenían una fracción de 50% o más. Cerca de la mitad tenía un eGFR menor de 60 ml/min/1.73 m2, y aproximadamente 51% tenía fibrilación auricular.
El estudio se realizó en 23 países de América del Norte, América Latina, Europa y Asia. El reclutamiento se extendió del 27 de marzo de 2017 al 13 de abril de 2020. El seguimiento tuvo una mediana de 26.2 meses, con la recolección de datos cerrada el 26 de abril de 2021.
Desenlaces
El desenlace primario fue el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, analizado como tiempo al primer evento. Los desenlaces secundarios clave, evaluados en un orden jerárquico preespecificado solo si el primario resultaba significativo, fueron el número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (primeras y recurrentes) y la pendiente de declive del eGFR durante el tratamiento. Todos son clínicamente relevantes: el desenlace primario combina mortalidad con un evento clínico duro, mientras que la pendiente del eGFR es un desenlace subrogado de función renal.
La seguridad se evaluó mediante eventos adversos graves y eventos adversos que llevaron a discontinuar el tratamiento, con atención especial a infecciones genitourinarias y episodios de hipotensión, efectos ya conocidos de esta clase de fármacos.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 415 de 2997 pacientes (13.8%) con empagliflozina frente a 511 de 2991 (17.1%) con placebo, equivalente a 6.9 frente a 8.7 eventos por 100 pacientes-año (razón de riesgo 0.79; IC 95%, 0.69 a 0.90; p<0.001). Durante la mediana de seguimiento de 26 meses, el número de pacientes que fue necesario tratar con empagliflozina para prevenir un evento primario fue de 31 (IC 95%, 20 a 69), es decir, alrededor de 1 de cada 31 pacientes tratados evitó el desenlace.
Este beneficio estuvo impulsado sobre todo por la hospitalización por insuficiencia cardiaca, menor con empagliflozina (8.6% frente a 11.8%; razón de riesgo 0.71; IC 95%, 0.60 a 0.83). La muerte cardiovascular, en cambio, no difirió significativamente entre grupos (7.3% frente a 8.2%; razón de riesgo 0.91; IC 95%, 0.76 a 1.09). El efecto sobre el desenlace primario fue consistente en los subgrupos preespecificados, incluidos los pacientes con y sin diabetes.
Entre los desenlaces secundarios jerárquicos, el número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, contando eventos recurrentes, también fue menor con empagliflozina (407 frente a 541; razón de riesgo 0.73; IC 95%, 0.61 a 0.88; p<0.001). La pendiente de declive del eGFR fue más lenta con empagliflozina que con placebo (−1.25 frente a −2.62 ml/min/1.73 m2 por año; p<0.001), lo que sugiere un efecto protector sobre la función renal a lo largo del tiempo. La mortalidad por cualquier causa no difirió entre grupos (14.1% frente a 14.3%; razón de riesgo 1.00; IC 95%, 0.87 a 1.15).
En cuanto a seguridad, los eventos adversos graves fueron algo menos frecuentes con empagliflozina (47.9% frente a 51.6% con placebo), y la discontinuación del tratamiento por un evento adverso fue similar entre grupos (19.1% frente a 18.4%). Las infecciones genitales y urinarias no complicadas, así como los episodios de hipotensión, fueron más frecuentes con empagliflozina, un patrón de seguridad ya conocido para esta clase de fármacos. El 23% de los pacientes en ambos grupos discontinuó el tratamiento por razones distintas a la muerte, una tasa alta que pudo haber atenuado el tamaño del efecto observado.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas del ensayo son tres: el tamaño muestral amplio y dirigido por eventos con buen poder estadístico, el diseño doble ciego que limita el sesgo de desempeño y de detección, y la consistencia del beneficio en los subgrupos preespecificados, incluidos los pacientes sin diabetes.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es que el beneficio se concentró en las hospitalizaciones, un desenlace que puede verse influido por decisiones clínicas, mientras que la mortalidad cardiovascular y total no mejoró, lo que limita el alcance del beneficio demostrado. La segunda es la alta tasa de discontinuación del tratamiento (23% en ambos grupos), que pudo diluir el efecto real del fármaco. La tercera es el rol operativo del patrocinador industrial en la recolección y el almacenamiento de los datos, atenuado por la verificación de un estadístico independiente y por la interpretación académica del comité ejecutivo.
Conclusión
En la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, la empagliflozina previno hospitalizaciones, pero no salvó más vidas: redujo el riesgo combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, un beneficio explicado casi por completo por menos ingresos hospitalarios, consistente con o sin diabetes. El estudio demuestra, con significancia estadística, ese beneficio en hospitalizaciones, pero no permite concluir que la empagliflozina reduzca la muerte cardiovascular ni la mortalidad total en esta población.