Referencia y registro
Primer autor: Alain Combes. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 24 de mayo de 2018. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT01470703.
El ensayo fue patrocinado y realizado en gran parte por la Direction de la Recherche Clinique et du Développement de la Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, con financiamiento del Ministerio de Salud francés. Maquet-Getinge, fabricante de las cánulas HLS, el dispositivo CardioHelp y los circuitos de ECMO empleados en el estudio, proporcionó estos materiales, pero no participó en el diseño del ensayo, la recolección, el análisis ni la interpretación de los datos, ni en la redacción o el envío del manuscrito, un dato relevante que limita el riesgo de sesgo comercial pese a la donación de equipo.
Varios coautores declararon vínculos con fabricantes de dispositivos de soporte extracorpóreo por actividades ajenas a este ensayo. Laurent Brochard declaró subvenciones y honorarios de Covidien y de Fisher and Paykel; Daniel Brodie declaró honorarios de consultoría de ALung Technologies y Kadence (Johnson & Johnson); Arthur Slutsky declaró honorarios de Novalung/Xenios, Baxter y Maquet Critical Care. El primer autor, Alain Combes, declaró subvenciones y apoyo no financiero de Maquet durante la realización del estudio.
Pregunta de investigación
Población. Adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) muy grave, definido por una relación PaO2:FiO2 menor de 50 mmHg por más de 3 horas, menor de 80 mmHg por más de 6 horas, o un pH arterial menor de 7.25 con PaCO2 de al menos 60 mmHg por más de 6 horas, con menos de 7 días de ventilación mecánica y a pesar de optimización del ventilador, reclutados en centros internacionales, la mayoría en Francia.
Intervención. Oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) venovenosa inmediata, iniciada al azar sin esperar a una prueba de tratamiento convencional.
Comparador. Tratamiento convencional con ventilación protectora, incluyendo posición prona y bloqueo neuromuscular a discreción del clínico, con posibilidad de ECMO de rescate en caso de hipoxemia refractaria (cambio de grupo permitido por diseño).
Desenlace. Mortalidad a 60 días.
Hipótesis. Que el ECMO temprano, frente al tratamiento convencional con ECMO como terapia de rescate, reduciría la mortalidad en esta población de máxima gravedad.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado internacional, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos, de superioridad, con diseño secuencial grupal. Multicéntrico porque se realizó en varios países. Abierto porque el uso de ECMO es evidente para el equipo tratante. De superioridad porque buscaba demostrar que el ECMO temprano era mejor que el tratamiento convencional.
Diseño metodológico
El ensayo fue de grupos paralelos, con posibilidad de cambio de grupo (crossover) del control al ECMO por hipoxemia refractaria, una característica pragmática que refleja la práctica clínica real. La aleatorización se estratificó por centro y por duración de la ventilación antes de la aleatorización (menor o mayor de 72 horas), con ocultamiento mediante un sistema centralizado por web. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección.
El diseño abierto introduce riesgo de sesgo de desempeño, atenuado porque el desenlace primario, la muerte a 60 días, es un dato objetivo. El ensayo usó un diseño secuencial grupal con una prueba triangular de dos lados, que permitía detener el reclutamiento anticipadamente por superioridad del ECMO, por futilidad (falta de diferencia significativa), o por evidencia de daño. Se calculó que una muestra máxima de 331 pacientes daría un poder del 80% para un nivel de significancia del 5%, asumiendo una mortalidad esperada de 60% con tratamiento convencional y 40% con ECMO temprano. Tras incluir 240 pacientes, el cuarto análisis intermedio planeado, en abril de 2017, mostró que se había cruzado el límite de futilidad del diseño triangular, sin diferencia significativa detectada, por lo que el reclutamiento se detuvo de forma anticipada según las reglas preespecificadas, con 249 pacientes finalmente aleatorizados. El análisis fue por intención de tratar.
Población estudiada
Se aleatorizaron 249 pacientes de 1015 evaluados: 124 al grupo ECMO y 125 al grupo control.
Los criterios de inclusión y exclusión se describieron en la pregunta de investigación; entre los excluidos, los motivos más frecuentes fueron estar ya con ECMO venovenoso (166 pacientes), llevar más de 7 días de ventilación mecánica (130) o tener una puntuación SAPS-II mayor de 90, indicativa de estado moribundo (86).
Las características basales fueron similares entre los dos grupos, sin diferencias significativas al ingreso a cuidados intensivos ni en la aleatorización, lo que confirma un buen equilibrio pese al tamaño muestral reducido por la detención anticipada. La FiO2 media fue de 0.96 en ambos grupos, y el pH arterial medio de 7.24, reflejando la gravedad extrema de la población. La posición prona se había usado en 56% (ECMO) y 62% (control) antes de la aleatorización, y el bloqueo neuromuscular en más del 90% de ambos grupos.
El estudio se realizó principalmente en Francia, con centros internacionales adicionales. El reclutamiento se extendió hasta abril de 2017, cuando se detuvo por futilidad. El seguimiento del desenlace primario fue de 60 días.
Desenlaces
El desenlace primario fue la mortalidad a 60 días. El desenlace secundario clave fue el fracaso del tratamiento, definido como muerte a 60 días en el grupo ECMO, o como cambio a ECMO de rescate o muerte en el grupo control, una definición pragmática que captura tanto la mortalidad como la necesidad de escalar el tratamiento. Otros desenlaces secundarios incluyeron días libres de posición prona y de terapia de reemplazo renal a 60 días.
La seguridad se evaluó mediante sangrado que requirió transfusión, trombocitopenia grave y accidente cerebrovascular isquémico, riesgos ya conocidos y esperables de la canulación y la anticoagulación que exige el ECMO.
Resultados
A los 60 días, murieron 44 de 124 pacientes (35%) con ECMO frente a 57 de 125 (46%) con tratamiento convencional, sin diferencia significativa (riesgo relativo 0.76; IC 95%, 0.55 a 1.04; p=0.09). La razón de riesgo instantáneo de muerte fue de 0.70 (IC 95%, 0.47 a 1.04; p=0.07), y el ajuste por factores pronósticos importantes no cambió los resultados.
El fracaso del tratamiento, el desenlace secundario clave, sí fue significativamente menor con ECMO (riesgo relativo 0.62; IC 95%, 0.47 a 0.82; p<0.001), impulsado en parte por el cambio de grupo en el 28% de los pacientes del grupo control (35 de 125), que ocurrió una media de 6.5 días después de la aleatorización por hipoxemia refractaria; la mortalidad entre estos pacientes que cambiaron de grupo fue del 57%, frente al 41% en el resto del grupo control. Los pacientes con ECMO tuvieron significativamente más días libres de posición prona (59 frente a 46 días) y de terapia de reemplazo renal (50 frente a 32 días) a los 60 días.
En seguridad, el sangrado que requirió transfusión fue más frecuente con ECMO (46% frente a 28%; diferencia absoluta de 18 puntos porcentuales; IC 95%, 6 a 30), al igual que la trombocitopenia grave (27% frente a 16%; diferencia de 11 puntos; IC 95%, 0 a 21). El accidente cerebrovascular isquémico, en cambio, fue menos frecuente con ECMO (ningún caso frente a 5%; diferencia de −5 puntos; IC 95%, −10 a −2).
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas del ensayo son tres: el diseño pragmático que permitió el cruce a ECMO de rescate, reflejando la práctica clínica real; el desenlace primario objetivo, poco susceptible al sesgo del diseño abierto; y las reglas de detención preespecificadas que evitaron continuar un ensayo sin capacidad de detectar diferencias.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera y más importante es que el ensayo se detuvo tras solo 249 de los 331 pacientes planeados, lo que dejó al estudio con un poder estadístico insuficiente para detectar una diferencia real en mortalidad, un punto que los propios autores reconocen. La segunda es que el 28% de cambio de grupo en el control diluye la comparación por intención de tratar del desenlace primario, aunque el análisis de fracaso del tratamiento, que sí incorpora ese cruce, mostró un beneficio claro del ECMO. La tercera es el diseño abierto, inevitable dada la naturaleza del procedimiento, que pudo influir en decisiones clínicas como el momento de iniciar el ECMO de rescate.
Conclusión
En el síndrome de dificultad respiratoria aguda más grave, el ECMO temprano no demostró salvar más vidas, pero sí evitó más fracasos del tratamiento: la mortalidad a 60 días no difirió significativamente entre el ECMO temprano y el tratamiento convencional con ECMO de rescate, aunque el ensayo, detenido antes de tiempo por futilidad, careció de poder suficiente para descartar un beneficio real. El estudio no demuestra, con significancia estadística, un beneficio en mortalidad, pero sí demuestra que el ECMO temprano reduce el fracaso combinado de muerte o necesidad de rescate.