Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Peter J.D. Andrews. El trabajo se publicó en NEJM, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 7 de octubre de 2015 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 17 de diciembre de ese año. El ensayo, llamado Eurotherm3235, está registrado como ISRCTN34555414. Lo financió el programa de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del National Institute for Health Research del Reino Unido, que costeó la fase principal del estudio, mientras que la Sociedad Europea de Medicina Intensiva financió la fase piloto; la Universidad de Edimburgo y el NHS Lothian actuaron como promotores y aportaron la gobernanza de la investigación, sin financiar el estudio ni intervenir en el diseño o el análisis. No hubo financiador comercial: la intervención fue una técnica de enfriamiento genérica, no un dispositivo patentado por ningún fabricante. En cuanto a los conflictos de interés, el primer autor, Andrews, declara honorarios por conferencias de C.R. Bard y de Integra LifeSciences, fabricantes de equipos de monitorización y dispositivos neuroquirúrgicos ajenos al método de enfriamiento evaluado; el coautor Rhodes declara honorarios por conferencias de C.R. Bard. Ningún otro autor declaró conflictos de interés relevantes.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos con un traumatismo craneoencefálico primario y cerrado, ingresados en cuidados intensivos, con una presión intracraneal mayor de 20 mmHg durante al menos 5 minutos pese a los tratamientos de primera línea (ventilación mecánica, sedación, elevación de la cabecera y manejo de la presión arterial), sin causa reversible evidente, con una lesión ocurrida en los 10 días previos, una tomografía craneal anormal, una temperatura central de al menos 36°C al momento de la aleatorización y disponibilidad de un método de enfriamiento por más de 48 horas. La raza o etnia no se reporta en el artículo. El estudio se realizó en 47 centros de 18 países, con algo más de la mitad de los pacientes reclutados en el Reino Unido. La intervención fue hipotermia terapéutica entre 32 y 35°C añadida al tratamiento estándar: se inducía con un bolo intravenoso de solución salina al 0.9% refrigerada, de 20 a 30 ml por kilogramo de peso, y se mantenía con la técnica de enfriamiento habitual de cada centro durante al menos 48 horas, ajustando la temperatura dentro de ese rango al mínimo necesario para mantener la presión intracraneal en 20 mmHg o menos; pasadas 48 horas se iniciaba el recalentamiento a un ritmo de 0.25°C por hora si la presión intracraneal seguía controlada. El comparador fue la atención estándar sin hipotermia, que también permitía enfriar hasta la normotermia si era necesario. En ambos grupos, si los tratamientos de primera línea, y en el grupo control los de segunda línea (como manitol o solución salina hipertónica), no controlaban la presión intracraneal, se recurría a tratamientos de tercera línea (barbitúricos con monitorización electroencefalográfica y craniectomía descompresiva); en el grupo de hipotermia, los tratamientos de segunda línea solo se añadían si la hipotermia por sí sola no controlaba la presión. El desenlace principal fue la puntuación en la Escala de Resultados de Glasgow Extendida (GOS-E) a los 6 meses. La hipótesis planteada fue de superioridad: que la hipotermia mejorara el desenlace funcional frente a la atención estándar. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico internacional, abierto, es decir, con pacientes, familiares y clínicos al tanto de la asignación, aunque la evaluación del desenlace principal fue ciega, de superioridad y de grupos paralelos.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente recibió una sola estrategia durante todo el seguimiento. La aleatorización se hizo mediante un procedimiento de minimización, que balanceó la asignación según el centro, la edad, la puntuación motora de la Escala de Coma de Glasgow, el tiempo transcurrido desde la lesión y la respuesta pupilar, con un componente aleatorio incorporado en el formulario electrónico; este método ofrece un riesgo de sesgo bajo en la asignación, porque la ocultación fue adecuada y el componente aleatorio impide anticipar el siguiente grupo. El carácter abierto del ensayo expuso a clínicos y familiares al conocimiento del grupo asignado, lo que introduce riesgo de sesgo de desempeño y de detección; este riesgo se atenúa porque en el grupo control también se permitía enfriar a un paciente hasta la normotermia si era necesario, y porque la puntuación del desenlace principal la hizo un evaluador que desconocía la asignación. El tamaño de muestra se redujo de 1800 a 600 pacientes tras una fase piloto, porque el cálculo original subestimaba el posible beneficio de la hipotermia, al no considerar que los pacientes del ensayo, a diferencia de estudios previos, tenían evidencia objetiva de hinchazón cerebral, y porque se demostró que era factible administrar un protocolo de enfriamiento intensificado; con 600 pacientes y un análisis ordinal de la escala GOS-E, el estudio tendría una eficiencia estadística equivalente a la de un ensayo de 1000 pacientes con un desenlace binario, con un poder del 80%, la probabilidad de detectar un efecto real si existe, para hallar una diferencia de 9 puntos porcentuales en el desenlace desfavorable entre grupos. Sin embargo, el reclutamiento se detuvo por seguridad tras solo 387 pacientes, muy por debajo de los 600 planeados, lo que redujo el poder real del ensayo, aunque no impidió que la señal de daño alcanzara significancia estadística. El análisis se realizó por intención de tratar, incluyendo a todos los pacientes aleatorizados con datos de desenlace disponibles según el grupo al que fueron asignados.
Población estudiada
Se evaluaron 2498 pacientes en 55 centros, de los cuales 387 fueron aleatorizados en 47 centros de 18 países: 195 al grupo de hipotermia y 192 al grupo control. De los 2111 pacientes excluidos en el cribado, los motivos más frecuentes fueron una presión intracraneal de 20 mmHg o menos (41%), la escasa probabilidad de sobrevivir (8%) y estar ya recibiendo hipotermia terapéutica (6%). Los criterios de exclusión, además de los ya descritos en la pregunta de investigación, fueron recibir una infusión de barbitúricos antes de la aleatorización, tener una temperatura de 34°C o menos al ingreso hospitalario, y el embarazo; los criterios de inclusión se modificaron en enero de 2012 para eliminar el límite superior de edad, antes fijado en 65 años, y para ampliar de 72 horas a 10 días el tiempo permitido desde la lesión, lo que permitió incluir a pacientes de mayor edad y con hinchazón cerebral de aparición más tardía. En el análisis por intención de tratar, 386 de los 387 pacientes recibieron el tratamiento asignado (un paciente del grupo de hipotermia se retiró antes de recibirlo), y 376 (188 por grupo) fueron evaluados para el desenlace principal. Las características basales fueron similares entre los grupos en todos los aspectos: edad media de 37.4 años en el grupo de hipotermia y 36.7 en el control, con dos tercios de los pacientes menores de 45 años; puntuación motora de la Escala de Coma de Glasgow de 3 a 6 (flexión o mejor respuesta) en torno al 71% a 73%; ambas pupilas reactivas en cerca de tres cuartas partes de los pacientes; presión intracraneal al azar de alrededor de 25 mmHg en ambos grupos; temperatura central al azar de 37.0°C a 37.1°C; traumatismo craneoencefálico aislado en 63.1% del grupo de hipotermia y 69.3% del control; y una lesión extraída quirúrgicamente en 23.6% y 27.1%, respectivamente. El mecanismo de lesión más frecuente fue la caída, en torno al 40% en ambos grupos, seguido de los accidentes de tránsito. El estudio se realizó en unidades de cuidados intensivos con experiencia en monitorización de presión intracraneal y en técnicas de enfriamiento, distribuidas en 18 países, con algo más de la mitad de los pacientes reclutados en el Reino Unido. El reclutamiento se extendió de noviembre de 2009, con una fase piloto hasta septiembre de 2011, a octubre de 2014, cuando se suspendió por razones de seguridad a recomendación del comité independiente de monitorización de datos. El seguimiento del desenlace principal fue de 6 meses; el desenlace secundario de discapacidad según la Escala de Discapacidad de Oxford Modificada se evaluó a los 28 días o al alta hospitalaria, lo que ocurriera primero.
Desenlaces
El desenlace primario fue la puntuación en la Escala de Resultados de Glasgow Extendida (GOS-E) a los 6 meses, un instrumento de ocho niveles que valora el efecto del traumatismo craneoencefálico sobre la función del paciente: una puntuación de 1 indica muerte, 2 estado vegetativo, 3 o 4 discapacidad grave, 5 o 6 discapacidad moderada, y 7 u 8 buena recuperación; para el análisis principal, esta escala se agrupó en seis categorías, combinando la muerte con el estado vegetativo y la discapacidad grave menor, con el fin de que el análisis no favoreciera una intervención que redujera la mortalidad a costa de aumentar la proporción de sobrevivientes con discapacidad grave. Es un desenlace clínicamente relevante y centrado en el paciente. Los desenlaces secundarios fueron la mortalidad a 6 meses, la falta de control de la presión intracraneal pese a todos los tratamientos de segunda línea, la incidencia de neumonía entre los días 1 y 7, la duración de la estancia en cuidados intensivos, y la puntuación en la Escala de Discapacidad de Oxford Modificada (MOHS) a los 28 días o al alta, una escala de 0 a 5 en la que 0 indica ausencia de síntomas, 1 síntomas menores, 2 cierta restricción, 3 dependencia, 4 dependencia total y 5 muerte. La mortalidad es clínicamente relevante; el control de la presión intracraneal y la neumonía son desenlaces intermedios o de seguridad; la estancia y el grado de discapacidad reflejan uso de recursos y funcionalidad. La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos graves predefinidos: sangrado, inestabilidad cardiovascular, quemaduras cutáneas por el enfriamiento, y una presión de perfusión cerebral menor de 50 mmHg.
Resultados
A los 6 meses, la distribución de puntuaciones GOS-E se desplazó en sentido desfavorable con la hipotermia: razón de momios común ajustada de 1.53 (IC 95%, 1.02 a 2.30; p=0.04), un valor mayor de 1 que indica peor pronóstico con hipotermia en este análisis ordinal. El resultado sin ajustar por los factores pronósticos preespecificados fue similar, con una razón de momios común de 1.55 (IC 95%, 1.05 a 2.29; p=0.03). Un desenlace favorable, es decir, una puntuación GOS-E de 5 a 8 que indica discapacidad moderada o buena recuperación, ocurrió en 49 de 191 pacientes (25.7%) del grupo de hipotermia frente a 69 de 189 (36.5%) del grupo control (p=0.03), alrededor de 1 de cada 4 pacientes con hipotermia frente a cerca de 1 de cada 3 con atención estándar. El riesgo de muerte a los 6 meses también favoreció al grupo control, con una razón de riesgo instantáneo de 1.45 (IC 95%, 1.01 a 2.10; p=0.047), aunque el artículo no reporta las cifras absolutas de muertes por grupo a los 6 meses. La presión intracraneal promedio en los días 1 a 7 fue similar entre los grupos (diferencia ajustada de −0.48 mmHg; IC 95%, −2.04 a 1.08; p=0.55), mientras que la temperatura central sí fue considerablemente más baja con hipotermia durante los primeros 4 días (diferencia ajustada de −2.14°C; IC 95%, −2.34 a −1.94; p menor de 0.001); no hubo diferencias significativas en la presión arterial media ni en la presión de perfusión cerebral. Durante los primeros 4 días hubo menos episodios iniciales de fallo del tratamiento de segunda línea para controlar la presión intracraneal en el grupo de hipotermia que en el control (57 frente a 84), lo que se tradujo en un menor uso de tratamientos de tercera línea en los días 1 a 7 con hipotermia que con atención estándar (84 de 192 pacientes [43.8%] frente a 102 de 189 [54.0%]); dentro de esos tratamientos, la infusión de barbitúricos se usó más en el grupo control que en el de hipotermia (41 frente a 20 pacientes), mientras que la craniectomía descompresiva se usó por igual en ambos grupos (27 pacientes en cada uno). La incidencia de neumonía entre los días 3 y 7 fue similar entre los grupos (razón de momios ajustada de 1.04; IC 95%, 0.69 a 1.58; p=0.84), al igual que la puntuación en la Escala de Discapacidad de Oxford Modificada a los 28 días (razón de momios común ajustada de 1.65; IC 95%, 0.91 a 3.02; p=0.10). El análisis de subgrupos preespecificados, que incluyó el centro, el país y las variables basales de estratificación, no mostró ninguna interacción significativa con el tratamiento. La tasa de adherencia, definida como más del 80% de las mediciones de temperatura central dentro del rango asignado durante los días 1 a 4, fue del 64.8% en el grupo de hipotermia (32 a 35°C) y del 68.8% en el grupo control (36°C o más). Los eventos adversos graves fueron más frecuentes con hipotermia que con atención estándar (33 frente a 10 eventos, en 30 pacientes en total); los autores señalan que, al no haber cegamiento, es probable que se notificaran como graves eventos que en el grupo control se consideraron esperables en un paciente con traumatismo craneoencefálico y no se reportaron como tales.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas destacables: un diseño multicéntrico e internacional que mejora la representatividad, una evaluación ciega del desenlace principal pese al diseño abierto, y una detención temprana respaldada por un comité independiente de monitorización de datos, cuya decisión se confirmó con los datos recogidos después de suspender el reclutamiento. Frente a ellas, tres limitaciones importantes: el diseño abierto, que expone a sesgo de desempeño y de detección, sobre todo en la notificación de eventos adversos; la interrupción prematura del reclutamiento, que dejó al ensayo con menos de dos tercios de los 600 pacientes planeados, lo que en términos generales puede exagerar el tamaño de un efecto observado; y la falta de un protocolo de manejo completamente prescrito para la atención de segunda línea, ya que cada centro empleó su técnica habitual de enfriamiento, lo que introduce heterogeneidad entre centros aunque también hace que el resultado refleje mejor la práctica clínica real. La validez interna es alta, gracias a la aleatorización adecuada y a la evaluación ciega del desenlace principal; la validez externa es buena para unidades de cuidados intensivos con experiencia en neurocríticos de países de renta alta, dado el carácter pragmático e internacional del ensayo.
Cálculos derivados del artículo
El siguiente cálculo no lo ofrece el artículo; se deriva de las cifras que sí aporta. A partir del desenlace favorable a los 6 meses, el 36.5% de los pacientes del grupo control (69 de 189) alcanzó una puntuación GOS-E de 5 a 8, frente al 25.7% del grupo de hipotermia (49 de 191); esto equivale a un desenlace desfavorable en el 63.5% del grupo control frente al 74.3% del grupo de hipotermia, es decir, un aumento absoluto del riesgo de desenlace desfavorable de 10.8 puntos porcentuales con la hipotermia. El número necesario para dañar es el inverso de esa diferencia: unos 9 pacientes tratados con hipotermia para que uno tenga un desenlace desfavorable que no habría tenido con atención estándar, alrededor de 1 de cada 9. Esta cifra debe interpretarse con cautela, porque se deriva de una dicotomización de la escala GOS-E y no del análisis ordinal preespecificado como principal, aunque ambos análisis apuntan en la misma dirección de daño.
Conclusión
En pacientes con traumatismo craneoencefálico e hipertensión intracraneal mayor de 20 mmHg, añadir hipotermia terapéutica de 32 a 35°C a la atención estándar no mejoró el desenlace funcional a los 6 meses; al contrario, la razón de momios común ajustada de 1.53 (IC 95%, 1.02 a 2.30; p=0.04) mostró un desplazamiento hacia peores puntuaciones en la Escala de Resultados de Glasgow Extendida, con significancia estadística tanto en el análisis ordinal como en la proporción de desenlaces favorables. Enfriar al paciente con hipertensión intracraneal tras un traumatismo craneal no ayudó: empeoró la recuperación funcional a los 6 meses. Estos hallazgos, que motivaron la suspensión anticipada del ensayo por seguridad, demuestran que la hipotermia no es superior a la atención estándar y señalan un posible daño; no permiten establecer si algún subgrupo de pacientes podría beneficiarse, ni evaluar la hipotermia como terapia de rescate en la hipertensión intracraneal refractaria a los tratamientos de segunda línea, un escenario que este ensayo no puso a prueba.