Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Peter J. Hutchinson. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 7 de septiembre de 2016 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 22 de septiembre de ese año. El ensayo, llamado RESCUEicp, está registrado como ISRCTN66202560. Lo financió el Medical Research Council del Reino Unido, gestionado por el National Institute for Health Research mediante la asociación MRC-NIHR, junto con el NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, la Academy of Medical Sciences and Health Foundation y el Evelyn Trust; se trata de financiamiento público y filantrópico, sin relación con un fabricante, porque la craniectomía descompresiva es un procedimiento quirúrgico y no un producto comercial patentado. En cuanto a los conflictos de interés, varios coautores declaran vínculos con la industria neuroquirúrgica, aunque ninguno con un fabricante del procedimiento estudiado en sí: el Dr. Hutchinson dirige, sin remuneración económica, dos empresas fabricantes de un dispositivo de acceso craneal, y coautoró un informe de consenso financiado con una beca incondicional de Codman; el Dr. Kolias presidió un colectivo de investigación con beca educativa de la misma empresa; el Dr. Czosnyka recibe regalías por un software de monitorización cerebral; los doctores Bulters, Mendelow, Servadei, Pickard y Menon declaran becas de investigación, honorarios de consultoría o de asesoría de diversas compañías de dispositivos y farmacéuticas, entre ellas Codman, Stryker, Dräger, Medtronic y GlaxoSmithKline. Ningún otro autor declaró conflictos relevantes.
Pregunta de investigación
La población fueron pacientes de 10 a 65 años con traumatismo craneoencefálico y un monitor de presión intracraneal ya colocado, con presión intracraneal elevada por encima de 25 mmHg durante 1 a 12 horas pese a las medidas médicas de primera y segunda línea; la raza o el grupo étnico no se reportó. El estudio se realizó en 52 centros de 20 países, con un 71.1% de los pacientes reclutados en el Reino Unido. La intervención fue la craniectomía descompresiva de último recurso, es decir, la extirpación quirúrgica de una amplia porción del cráneo con apertura de la duramadre, ya fuera unilateral frontotemporoparietal, llamada hemicraniectomía, para el edema de un solo hemisferio, o bifrontal para el edema difuso de ambos hemisferios; el tipo exacto quedó a criterio del cirujano, y se recomendó realizarla dentro de las 4 a 6 horas posteriores a la aleatorización. El comparador fue continuar el tratamiento médico según el mismo protocolo escalonado, con la opción de añadir una infusión de barbitúricos para controlar la presión intracraneal. El desenlace principal fue la puntuación en la Escala Extendida de Resultados de Glasgow (GOS-E) a los 6 meses, un instrumento de 8 categorías que va de la muerte hasta la buena recuperación superior sin problemas relacionados con la lesión; puntuaciones más altas indican mejor recuperación funcional. La hipótesis fue de superioridad: que la craniectomía mejorara la distribución de esta escala frente al manejo médico. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado internacional, multicéntrico, lo que mejora la representatividad al incluir centros de distintos países; de grupos paralelos, ya que cada paciente recibió una sola estrategia; abierto, es decir que el equipo tratante y el paciente o su familia conocían la asignación; y de superioridad, buscando demostrar que la cirugía era mejor y no simplemente no inferior o equivalente. La arquitectura del ensayo se detalla en el siguiente apartado.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente siguió una sola rama de tratamiento durante todo el seguimiento. La aleatorización se hizo en proporción 1:1 mediante bloques permutados de tamaño aleatorio, estratificada por centro, con un servicio central telefónico que ocultaba el tamaño de los bloques y no liberaba el código de asignación hasta que el paciente alcanzaba la tercera etapa del protocolo; este mecanismo ofrece un riesgo bajo de sesgo de selección. El ensayo fue abierto: el equipo clínico conocía la asignación, lo que introduce riesgo de sesgo de desempeño, aunque la adjudicación del desenlace mediante los cuestionarios GOS-E se hizo de forma centralizada por personal que desconocía el grupo asignado, lo que reduce el riesgo de sesgo de detección. El cálculo de tamaño de muestra estimó que 400 pacientes ofrecerían un poder del 80%, es decir, un 80% de probabilidad de detectar una diferencia real si esta existe, con un nivel de significancia bilateral del 5%, para detectar una diferencia de 15 puntos porcentuales en la tasa de resultado favorable, permitiendo hasta un 15% de pérdida de seguimiento; se reclutaron 409 pacientes entre 2004 y 2014, uno de los cuales fue aleatorizado dos veces por error, por lo que el tamaño previsto se alcanzó. El análisis fue por intención de tratar modificada, excluyendo a quienes se perdieron en el seguimiento o retiraron el consentimiento, con un análisis de sensibilidad preespecificado por protocolo que excluyó además a los pacientes con una brecha grave del protocolo.
Población estudiada
Se aleatorizó a 408 pacientes, 202 al grupo quirúrgico y 196 al grupo médico, tras excluir a un paciente aleatorizado por error dos veces; de ellos, 5 se excluyeron por retiro del consentimiento y 5 más por consentimiento no válido, con lo que 201 pacientes del grupo quirúrgico y 188 del grupo médico fueron evaluados en el desenlace primario a los 6 meses. Los criterios de inclusión fueron edad de 10 a 65 años, traumatismo craneoencefálico con tomografía computarizada anormal, monitor de presión intracraneal ya colocado, y presión intracraneal mayor de 25 mmHg durante 1 a 12 horas pese al tratamiento de primera y segunda línea; se permitía haber tenido una cirugía inmediata de evacuación de un hematoma, siempre que no fuera una craniectomía. Los criterios de exclusión fueron pupilas fijas y dilatadas bilateralmente, diátesis hemorrágica, una lesión considerada no sobrevivible, y el uso del protocolo de Lund. Las características basales fueron similares entre los grupos, salvo por el antecedente de abuso de drogas o alcohol, más frecuente en el grupo médico, 35.2% frente a 24.8% (p=0.02); como el consumo de sustancias se asocia a otros factores de riesgo y comorbilidades que podrían influir en el pronóstico neurológico, este desequilibrio pudo, en teoría, favorecer levemente al grupo quirúrgico, aunque el análisis ajustado por covariables no modificó los resultados. La puntuación motora de la escala de coma de Glasgow, que va de 1 a 6 y en la que valores más bajos indican peor respuesta motora, fue similar entre grupos, con alrededor de la mitad de los pacientes en cada grupo con una puntuación de 1 o 2. El estudio se realizó en centros de neurocirugía con atención neurointensiva de 24 horas en 20 países, principalmente el Reino Unido. El reclutamiento se extendió de enero de 2004 a marzo de 2014, cuando se alcanzó el tamaño de muestra previsto. El seguimiento del desenlace principal fue a 6 meses, con evaluaciones adicionales a los 12 y 24 meses.
Desenlaces
El desenlace primario fue la distribución de la puntuación en la escala GOS-E a los 6 meses, evaluada mediante un método ordinal basado en un modelo de momios proporcionales; si ese modelo se rechazaba, los resultados se reportarían de forma descriptiva, como finalmente ocurrió. Los desenlaces secundarios fueron la distribución de la GOS-E a los 12 y 24 meses, la mortalidad a 6, 12 y 24 meses, la calidad de vida, la puntuación de la escala de coma de Glasgow al alta de la unidad neuroquirúrgica, el control de la presión intracraneal, el tiempo en cuidados intensivos, el tiempo hasta el alta hospitalaria y una evaluación económica; todos son relevantes, aunque el control de presión intracraneal es un desenlace más bien fisiológico o intermedio, mientras que la mortalidad y la discapacidad funcional son clínicamente contundentes. La seguridad se evaluó mediante el registro de complicaciones y eventos adversos entre ambos grupos.
Resultados
El análisis ordinal preespecificado mostró evidencia de diferencia en la distribución de la GOS-E a los 6 meses (χ2=7.72, 1 gl, p=0.005), pero la prueba de bondad de ajuste rechazó el supuesto de momios proporcionales (χ2=22.86, 5 gl, p<0.001), por lo que, como estaba previsto, los resultados se describieron con una prueba de chi-cuadrado no ordenada, que mostró una distribución claramente distinta entre los grupos (χ2=30.69, 7 gl, p<0.001). A los 6 meses, murió el 26.9% de los pacientes del grupo quirúrgico frente al 48.9% del grupo médico, una diferencia absoluta de -22.1 puntos porcentuales (IC 95%, -31.5 a -12.7); en cambio, el estado vegetativo fue más frecuente con la cirugía, 8.5% frente a 2.1% (diferencia, 6.3 puntos porcentuales; IC 95%, 2.0 a 10.7), al igual que la discapacidad grave superior, es decir, independiente en casa pero con necesidad de ayuda para salir, 15.4% frente a 8.0% (diferencia, 7.4; IC 95%, 1.1 a 13.8); las tasas de discapacidad moderada y de buena recuperación fueron similares entre los grupos. En un análisis de sensibilidad preespecificado que agrupó como resultado favorable la discapacidad grave superior o mejor, no hubo diferencia significativa a los 6 meses, 42.8% con cirugía frente a 34.6% con manejo médico (p=0.12), aunque sí la hubo a los 12 meses, 45.4% frente a 32.4% (p=0.01). El control de la presión intracraneal fue mejor con la cirugía: la mediana de horas con presión intracraneal superior a 25 mmHg tras la aleatorización fue de 5.0 frente a 17.0 horas (p<0.001), y la presión intracraneal media fue de 14.5 frente a 17.1 mmHg (diferencia, -3.0; IC 95%, -4.1 a -1.8; p<0.001). Se registró al menos un evento adverso en el 16.3% de los pacientes del grupo quirúrgico frente al 9.2% del grupo médico (p=0.03); los más frecuentes en el grupo quirúrgico fueron el hematoma posoperatorio, 5 pacientes, la infección del sitio quirúrgico, 5, y el sangrado quirúrgico, 4, más 1 que llevó a la muerte, mientras que en el grupo médico predominó la neumonía, 6 pacientes; el artículo no reporta abandonos del estudio atribuibles específicamente a eventos adversos. Cuatro pacientes tuvieron una brecha grave del protocolo, presión intracraneal no monitorizada antes de la aleatorización en uno, edad fuera del límite superior en dos, y diátesis hemorrágica no corregida en uno, y se excluyeron del análisis por protocolo, aunque se mantuvieron en el análisis por intención de tratar; el análisis por protocolo no modificó los hallazgos. En los seis subgrupos preespecificados, de las 12 interacciones evaluadas solo una alcanzó una significancia límite (p=0.025), para la edad y el resultado favorable, con un beneficio quirúrgico algo mayor en los pacientes de 40 años o menos; dado el número de comparaciones realizadas, los propios autores consideran esta señal como evidencia débil de un efecto real de subgrupo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan la aleatorización centralizada con ocultamiento adecuado, que minimiza el sesgo de selección; la adjudicación centralizada y ciega del desenlace principal, que reduce el sesgo de detección pese al diseño abierto; y el alcance internacional, con 52 centros en 20 países, que favorece la validez externa. Entre las limitaciones, el diseño abierto expone a un posible sesgo de desempeño en el manejo clínico cotidiano; una proporción considerable de pacientes del grupo médico, 37.2%, terminó recibiendo craniectomía por deterioro clínico, lo que pudo diluir el efecto observado del tratamiento asignado; y los datos a largo plazo sobre la reconstrucción craneal, un procedimiento habitualmente necesario semanas o meses después, no se recolectaron de forma sistemática. La validez interna es alta gracias al ocultamiento de la asignación y a la adjudicación ciega del desenlace; la validez externa es amplia por el carácter internacional del reclutamiento, aunque el estudio no evaluó la craniectomía primaria, realizada de forma inmediata tras la evacuación de un hematoma, sino solo la craniectomía secundaria como medida de último recurso.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo, sino que se derivaron a partir de los datos que este ofrece. A partir de la diferencia absoluta de mortalidad a los 6 meses que sí reporta el artículo, 22.1 puntos porcentuales a favor de la cirugía, el número necesario a tratar para evitar una muerte adicional es de aproximadamente 5 pacientes, 1 dividido entre 0.221; en términos de frecuencia natural, esto equivale a que, por cada 4 o 5 pacientes tratados con craniectomía en lugar de manejo médico, se evita una muerte adicional a los 6 meses. De forma similar, a partir de la diferencia de 7.1 puntos porcentuales en la tasa de al menos un evento adverso, 16.3% con cirugía frente a 9.2% con manejo médico, el número necesario para dañar es de aproximadamente 14 pacientes, 1 dividido entre 0.071, es decir que, por cada 14 pacientes tratados con craniectomía en lugar de manejo médico, uno adicional presenta algún evento adverso.
Conclusión
Con base en los hallazgos de los apartados 1 a 6, la craniectomía descompresiva de último recurso modificó de forma estadísticamente significativa la distribución de la escala GOS-E a los 6 meses, con una reducción marcada de la mortalidad a cambio de más supervivientes en estado vegetativo o con discapacidad grave, sin diferencias en las tasas de discapacidad moderada o buena recuperación; el resultado favorable dicotomizado no alcanzó significancia a los 6 meses, aunque sí a los 12 meses. La craniectomía descompresiva salva vidas, pero a costa de más supervivientes con discapacidad grave o en estado vegetativo. El estudio demuestra que, frente al manejo médico continuado, la cirugía de último recurso reduce la mortalidad temprana en pacientes con hipertensión intracraneal traumática refractaria, pero no permite concluir que mejore de forma consistente el estado funcional independiente a los 6 meses.