Referencia y registro
Primer autor: Jean-Pierre Frat. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 17 de mayo de 2015. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT01320384.
El ensayo fue financiado por el Programme Hospitalier de Recherche Clinique Interrégional 2010 del Ministerio de Salud francés. El autor principal, Jean-Pierre Frat, también declaró apoyo de investigación de la Sociedad Francesa de Medicina Intensiva, de La Mutuelle de Poitiers y de la asociación AADAIRC para la realización del estudio. Conviene señalar que Fisher and Paykel Healthcare, fabricante del sistema de oxígeno de alto flujo evaluado como intervención (Optiflow) y de los humidificadores calentados y cánulas empleados en los tres grupos, donó estos materiales consumibles a todos los centros participantes y proporcionó los mezcladores de aire-oxígeno durante el periodo del estudio, sin ninguna otra participación en el diseño, el análisis o la decisión de publicar. El propio Frat recibió, además, apoyo no financiero de Fisher and Paykel para asistir a congresos y honorarios de la empresa SOS Oxygène, ajenos al desenlace del estudio.
Entre los coautores, Laurent Brochard declaró subvenciones y honorarios de Covidien, y subvenciones de Fisher and Paykel, General Electric y Maquet por investigaciones ajenas a este ensayo. Alain Mercat declaró subvenciones de General Electric y Fisher and Paykel, subvenciones y honorarios de Covidien, honorarios de Faron Pharmaceuticals y Air Liquide Medical Systems, y una patente sobre un método de evaluación para terapia con PEEP licenciada a General Electric. Christophe Girault y Jean-Damien Ricard declararon apoyo no financiero de Fisher and Paykel para viajes a congresos, y Ricard también honorarios de Covidien. Jean-Christophe Richard declaró subvenciones de General Electric y Vygon, y subvenciones y honorarios de Covidien, además de honorarios de Air Liquide Medical Systems. El resto de los autores no declaró conflictos de interés relevantes.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 años o más con insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda sin hipercapnia, ingresados en 23 unidades de cuidados intensivos de Francia y Bélgica. No reportado por normativa la raza o etnia de los participantes.
Intervención. Oxígeno de alto flujo administrado por cánula nasal binasal de gran calibre (sistema Optiflow, Fisher and Paykel), con el gas calentado y humidificado mediante un humidificador activo (MR850), a un flujo de 50 litros por minuto y una fracción inspirada de oxígeno inicial de 1.0, ajustada después para mantener una saturación de oxígeno por pulsioximetría de al menos 92%, durante al menos dos días calendario.
Comparador. Dos brazos de comparación. El primero fue oxígeno estándar por mascarilla facial no recirculante a un flujo de al menos 10 litros por minuto, ajustado para el mismo objetivo de saturación. El segundo fue ventilación no invasiva con mascarilla facial conectada a un ventilador de cuidados intensivos, con soporte de presión ajustado para lograr un volumen tidal espirado de 7 a 10 ml por kilogramo de peso corporal predicho y una presión positiva al final de la espiración inicial de entre 2 y 10 cm de agua; se aplicó en sesiones de al menos una hora, con un mínimo de 8 horas diarias durante al menos dos días, recibiendo oxígeno de alto flujo entre sesiones.
Desenlace. La proporción de pacientes que requirieron intubación endotraqueal dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización.
Hipótesis. Que el oxígeno de alto flujo o la ventilación no invasiva, comparados con el oxígeno estándar, reducirían la tasa de intubación.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, de grupos paralelos, de superioridad. Multicéntrico porque se realizó en 23 hospitales, lo que mejora la representatividad. Abierto porque pacientes, médicos y evaluadores conocían el tratamiento asignado. De superioridad porque buscaba demostrar que alguna de las dos estrategias era mejor que el oxígeno estándar.
Diseño metodológico
El ensayo comparó tres brazos paralelos, sin diseño factorial. La aleatorización se realizó en bloques permutados de seis, estratificada por centro y por antecedente de insuficiencia cardiaca, mediante un sistema centralizado por internet, dentro de las tres horas siguientes a la validación de los criterios de inclusión. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección.
El carácter abierto del ensayo introduce riesgo de sesgo de desempeño y de detección, ya que todos los involucrados conocían el tratamiento asignado; este riesgo se atenúa porque la decisión de intubar se basó en criterios preespecificados y objetivos, iguales para los tres grupos: inestabilidad hemodinámica, deterioro neurológico, o signos de insuficiencia respiratoria persistente o en empeoramiento definidos por al menos dos de los siguientes, frecuencia respiratoria superior a 40 por minuto, ausencia de mejoría del trabajo respiratorio, aparición de secreciones traqueales copiosas, acidosis con pH menor de 7.35, saturación de oxígeno menor de 90% por más de 5 minutos, o mala respuesta a las técnicas de oxigenación.
El tamaño de muestra se calculó en 300 pacientes, asumiendo una tasa de intubación del 60% en el grupo de oxígeno estándar, para lograr un poder del 80% y detectar una diferencia absoluta de 20 puntos porcentuales frente a cualquiera de los otros dos grupos, con un nivel de significancia bilateral de 0.05. Se aleatorizaron 313 pacientes y se analizaron 310, de modo que se alcanzó el tamaño previsto; sin embargo, la tasa de intubación observada en el grupo estándar (47%) fue menor que la asumida al calcular la muestra, lo que redujo el poder real del estudio para detectar diferencias en el desenlace primario. El poder del 80% significa que, de existir de verdad esa diferencia de 20 puntos, el estudio tenía ocho posibilidades entre diez de detectarla. El análisis fue por intención de tratar.
Población estudiada
Se aleatorizaron 313 pacientes y se analizaron 310 tras la retirada de consentimiento de tres: 106 a oxígeno de alto flujo, 94 a oxígeno estándar y 110 a ventilación no invasiva. De 19528 pacientes admitidos en las 23 unidades durante el periodo de estudio, 4777 tuvieron insuficiencia respiratoria aguda, 2506 de ellos hipoxémica aguda, y 525 resultaron elegibles.
Los criterios de inclusión fueron cuatro: frecuencia respiratoria mayor de 25 por minuto; relación entre la presión arterial de oxígeno y la fracción inspirada de oxígeno de 300 mmHg o menos, respirando oxígeno a un flujo de al menos 10 litros por minuto durante al menos 15 minutos; presión arterial de dióxido de carbono no mayor de 45 mmHg; y ausencia de antecedente de insuficiencia respiratoria crónica. Los criterios de exclusión incluyeron choque o puntuación en la escala de coma de Glasgow de 12 o menos, hipercapnia, necesidad urgente de intubación, orden de no intubar, y neutropenia grave.
Las características basales fueron similares entre los tres grupos, lo que confirma una aleatorización lograda. La edad media rondó los 60 años, entre el 67% y el 71% eran hombres, y la neumonía adquirida en la comunidad fue la causa más frecuente de insuficiencia respiratoria, presente en el 64% de los pacientes. Los infiltrados pulmonares bilaterales estaban presentes en el 79% de los casos, y la relación entre la presión arterial de oxígeno y la fracción inspirada de oxígeno basal rondó los 150 a 160 mmHg, indicando hipoxemia considerable. La puntuación SAPS II, que valora la gravedad de la enfermedad crítica combinando variables fisiológicas y datos previos a la admisión en un rango de 0 a 163 donde las cifras más altas indican mayor gravedad, promedió entre 24 y 27 puntos en los tres grupos.
El estudio se realizó en Francia y Bélgica. El reclutamiento se extendió de febrero de 2011 a abril de 2013. El seguimiento se prolongó hasta los 90 días después de la aleatorización.
Desenlaces
El desenlace primario fue la proporción de pacientes que requirieron intubación endotraqueal dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización, según los criterios preespecificados descritos en el diseño metodológico. Es un desenlace clínicamente relevante que refleja el fracaso de la estrategia de oxigenación no invasiva.
Los desenlaces secundarios fueron la mortalidad en la unidad de cuidados intensivos, la mortalidad a 90 días, el número de días libres de ventilación mecánica invasiva hasta el día 28, y la duración de la estancia en cuidados intensivos. También se registraron como desenlaces preespecificados el choque séptico, la neumonía nosocomial, la arritmia cardiaca y el paro cardiaco durante la estancia, así como el confort y la intensidad de la disnea mediante escalas visuales. Todos son clínicamente relevantes, en particular la mortalidad, que terminó siendo el hallazgo más determinante del estudio.
La seguridad se evaluó mediante el registro de complicaciones durante la estancia en cuidados intensivos y los episodios de paro cardiaco, sin una definición de eventos adversos graves distinta de estas complicaciones clínicas.
Resultados
La tasa de intubación a día 28, el desenlace primario, fue del 38% con oxígeno de alto flujo (40 de 106), del 47% con oxígeno estándar (44 de 94) y del 50% con ventilación no invasiva (55 de 110), sin diferencia significativa entre los tres grupos (p=0.18). El número de días libres de ventilador a día 28 sí fue significativamente mayor con alto flujo (24±8 días) que con oxígeno estándar (22±10) o ventilación no invasiva (19±12), p=0.02.
La mortalidad, un desenlace secundario, mostró una diferencia clara a favor del alto flujo. A los 90 días, el riesgo de morir fue el doble con oxígeno estándar que con alto flujo (razón de riesgo 2.01; IC 95%, 1.01 a 3.99; p=0.046) y dos veces y media mayor con ventilación no invasiva que con alto flujo (razón de riesgo 2.50; IC 95%, 1.31 a 4.78; p=0.006). Tras ajustar por la gravedad basal (SAPS II) y el antecedente de insuficiencia cardiaca, la diferencia se mantuvo: razón de riesgo 2.36 (IC 95%, 1.18 a 4.70) para oxígeno estándar y 2.33 (IC 95%, 1.22 a 4.47) para ventilación no invasiva, ambas frente a alto flujo. La mortalidad en la unidad de cuidados intensivos siguió el mismo patrón: 11% con alto flujo, 19% con oxígeno estándar y 25% con ventilación no invasiva (p=0.047).
En un análisis post hoc de subgrupo entre los pacientes con hipoxemia más grave, definida como una relación PaO2:FiO2 de 200 mmHg o menos al ingreso, la tasa de intubación sí fue significativamente menor con alto flujo (35%) que con oxígeno estándar (53%) o ventilación no invasiva (58%), con una interacción significativa entre este subgrupo y el tratamiento (p=0.01). Al tratarse de un hallazgo post hoc, solo genera una hipótesis, no una prueba.
La incidencia de complicaciones durante la estancia, incluidos choque séptico, neumonía nosocomial y arritmias, no difirió significativamente entre los grupos. Hubo 18 episodios de paro cardiaco en total, tres de ellos antes de la intubación. Tres pacientes retiraron su consentimiento tras la aleatorización (dos del grupo de oxígeno estándar y uno del grupo de ventilación no invasiva) y no se incluyeron en el análisis.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas del ensayo son tres: el diseño multicéntrico con aleatorización oculta, un protocolo de intubación con criterios preespecificados y objetivos que limita el sesgo de detección propio de un estudio abierto, y un seguimiento completo a 90 días con análisis por intención de tratar.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La principal es el bajo poder estadístico para el desenlace primario en la población general, porque la tasa de intubación observada en el grupo de oxígeno estándar (47%) fue menor que la asumida al calcular la muestra (60%), lo que redujo la capacidad del estudio para detectar diferencias reales. La segunda es el propio diseño abierto, que introduce riesgo de sesgo de desempeño, atenuado pero no eliminado por los criterios objetivos de intubación. La tercera es que el hallazgo más llamativo, el posible beneficio en intubación entre los pacientes con hipoxemia grave, procede de un análisis post hoc y por tanto solo genera una hipótesis para futuros estudios.
Conclusión
En pacientes con insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda sin hipercapnia, el alto flujo no evitó más intubaciones, pero salvó más vidas: la tasa de intubación no difirió entre las tres estrategias, mientras que la mortalidad a 90 días fue significativamente menor con oxígeno de alto flujo que con oxígeno estándar o con ventilación no invasiva. El estudio demuestra, con significancia estadística, ese beneficio en supervivencia, pero no que el alto flujo reduzca la necesidad de intubación, y no permite concluir que el beneficio se concentre en los pacientes con hipoxemia más grave, un hallazgo que fue exploratorio.