Referencia y registro
Primer autor: Olav L. Schjørring. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 20 de enero de 2021. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT03174002.
El ensayo fue financiado por una beca de Innovation Fund Denmark, por el Aalborg University Hospital, por becas de las Regiones de Dinamarca, por la Fundación Obel Family, por la Sociedad Danesa de Anestesiología y Medicina Intensiva y por el Simposio de Cuidados Intensivos Hindsgavl. Se trata de financiación pública y filantrópica danesa; ningún fabricante de dispositivos de oxigenoterapia participó en el diseño, el análisis ni la decisión de publicar.
En cuanto a conflictos de interés, el primer autor no declaró ningún vínculo relevante. La autora principal y correspondiente, Bodil Steen Rasmussen, declaró la financiación del propio ensayo (Innovation Fund Denmark, Fundación Obel Family y Regiones de Dinamarca), además de una beca de la Fundación Novo Nordisk y del Ministerio danés de Educación Superior y Ciencia para otros proyectos, ninguna vinculada a fabricantes de oxígeno o dispositivos respiratorios. Anders Perner declaró becas de la Fundación Novo Nordisk y de Pfizer Dinamarca fuera del trabajo presentado. Christian S. Meyhoff declaró honorarios y financiación de investigación de Ferring Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Merck Sharp & Dohme y Radiometer, esta última fabricante de analizadores de gases arteriales, sin relación directa con los objetivos de oxigenación evaluados. Joerg C. Schefold declaró múltiples contratos de investigación y becas educativas sin restricciones de un amplio número de empresas de dispositivos y fármacos de cuidados críticos (entre ellas Orion Pharma, Abbott Nutrition, B. Braun, Edwards Lifesciences, Maquet Critical Care, Nestlé y Pfizer), ninguna fabricante de sistemas de oxigenoterapia. El resto de los autores no declaró conflictos relevantes.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 años o más ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) por insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda, que recibían al menos 10 litros de oxígeno por minuto en un sistema abierto o una fracción inspirada de oxígeno (FiO2) de al menos 0.50 en un sistema cerrado, con un catéter arterial ya colocado. El estudio se realizó en Dinamarca, Suiza, Finlandia, los Países Bajos, Noruega, el Reino Unido e Islandia; la raza o etnia de los participantes no fue reportada.
Intervención. Oxigenoterapia dirigida a un objetivo de presión arterial de oxígeno (PaO2) de 60 mmHg (grupo de oxigenación baja), ajustando la FiO2 según gasometrías arteriales seriadas, con monitorización continua de la saturación periférica de oxígeno, durante un máximo de 90 días tras la aleatorización.
Comparador. Oxigenoterapia dirigida a un objetivo de PaO2 de 90 mmHg (grupo de oxigenación alta), con el mismo esquema de ajuste y monitorización.
Desenlace. Muerte por cualquier causa dentro de los 90 días posteriores a la aleatorización.
Hipótesis. Que un objetivo de PaO2 de 60 mmHg reduciría la mortalidad a 90 días en 5 puntos porcentuales frente a un objetivo de 90 mmHg.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, estratificado, de grupos paralelos y de superioridad. Multicéntrico porque se realizó en 35 UCI de siete países, lo que mejora la representatividad. Fue abierto: clínicos y pacientes (o sus representantes) conocían el objetivo asignado. De superioridad porque buscaba demostrar que un objetivo era mejor que el otro. La arquitectura del ensayo se detalla en el diseño metodológico.
Diseño metodológico
Se trató de un ensayo de grupos paralelos: cada paciente recibió, desde la aleatorización, solo uno de los dos objetivos de oxigenación durante todo el seguimiento, sin cruce planificado entre grupos.
La aleatorización fue centralizada, generada por computadora, con bloques permutados de tamaño variable y estratificación por centro y por la presencia o ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o cáncer hematológico activo; la secuencia quedó oculta hasta la asignación, lo que confiere bajo riesgo de sesgo de selección. El carácter abierto del ensayo introduce un riesgo de sesgo de desempeño y detección, atenuado en parte porque el desenlace primario, la muerte, es objetivo y difícil de manipular, y porque el comité directivo redactó dos versiones del resumen de resultados, cada una asumiendo una asignación de grupos opuesta, antes de desenmascarar los datos, lo que documenta un análisis estadístico y una interpretación ciegos pese al diseño abierto.
El tamaño de muestra se calculó en 2928 pacientes para lograr un poder del 90% y detectar una diferencia de 5 puntos porcentuales en la mortalidad a 90 días (asumiendo una mortalidad basal del 25% en el grupo de oxigenación alta), con un nivel de significancia de 0.05 a dos colas; la muestra planeada se alcanzó en su totalidad. El poder del 90% significa que, de existir en verdad esa diferencia de 5 puntos, el estudio tenía nueve posibilidades entre diez de detectarla; sin embargo, la mortalidad observada resultó el doble de la esperada, lo que no reduce el poder estadístico logrado pero sí sugiere que la población reclutada era más grave que la asumida en el cálculo. El análisis fue por intención de tratar, incluyendo a todos los aleatorizados salvo aquellos cuyo consentimiento fue retirado o no pudo obtenerse, lo que preserva el balance logrado por la aleatorización; se usó un modelo lineal generalizado con función de enlace logarítmica y distribución binomial, ajustado por las variables de estratificación, complementado con un modelo de riesgos proporcionales de Cox y un factor de Bayes.
Población estudiada
Se aleatorizaron 2928 pacientes: 1462 al grupo de oxigenación baja y 1466 al de oxigenación alta; tras excluir a quienes retiraron el consentimiento o este no pudo obtenerse, y a un paciente aleatorizado por error 5.5 horas después de su muerte, el análisis primario incluyó a 1441 y 1447 pacientes, respectivamente.
Los criterios de inclusión fueron cinco: ingreso agudo (no programado) a la UCI; edad de 18 años o más; oxigenoterapia suplementaria con al menos 10 litros por minuto en sistema abierto o una FiO2 de al menos 0.50 en sistema cerrado; necesidad esperada de oxígeno suplementario durante al menos 24 horas en la UCI; y catéter arterial ya colocado para monitorizar la PaO2. Los criterios de exclusión fueron doce, entre ellos ventilación mecánica crónica previa, uso de oxígeno domiciliario, tratamiento previo con bleomicina, trasplante de órgano sólido durante la hospitalización actual, retiro inminente de terapia activa o muerte cerebral, embarazo, intoxicación por monóxido de carbono, cianuro o paraquat, metahemoglobinemia, enfermedad de células falciformes, previsión de oxígeno hiperbárico, imposibilidad de obtener consentimiento según la normativa nacional, y haber sido aleatorizado previamente en el propio ensayo; también se excluyó a quien no pudiera aleatorizarse dentro de las 12 horas del ingreso a la UCI.
Las características basales fueron similares entre los grupos, salvo por la presencia de paro cardiaco previo (10.3% frente a 12.8%), un desequilibrio aislado y probablemente atribuible al azar dado el número de variables comparadas. La edad mediana fue de 70 años en ambos grupos, con cerca de 64% de hombres. La mayoría de los ingresos fueron médicos (alrededor del 85%), con neumonía como causa aguda más frecuente (cerca del 57%) y aproximadamente 13% de los pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda. Cerca del 58% de los pacientes en cada grupo recibía ventilación invasiva. La gravedad basal, medida con la escala SOFA (que evalúa la disfunción de seis órganos en un rango de 0 a 24, donde puntajes más altos indican peor estado), tuvo una mediana de 8 puntos en ambos grupos. La raza o etnia de los participantes no fue reportada.
El estudio se realizó en 35 UCI de Dinamarca, Suiza, Finlandia, los Países Bajos, Noruega, el Reino Unido e Islandia. El reclutamiento se extendió del 20 de junio de 2017 al 3 de agosto de 2020, sin que el artículo describa pausas o prolongaciones específicas. El desenlace primario y los secundarios se evaluaron a los 90 días, sin seguimiento posterior descrito.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa dentro de los 90 días posteriores a la aleatorización, un desenlace clínicamente importante, objetivo y sin ambigüedad de interpretación.
Los desenlaces secundarios fueron tres: el número de pacientes con al menos un evento adverso grave, definido como un nuevo episodio de choque, isquemia miocárdica, isquemia cerebral o isquemia intestinal; el porcentaje de días vivos sin soporte vital (sin ventilación mecánica, terapia de reemplazo renal ni infusión de vasopresores o inotrópicos); y el porcentaje de días vivos tras el alta hospitalaria, ambos hasta el día 90. Los tres son clínicamente relevantes porque reflejan tanto la supervivencia como la calidad de la recuperación funcional, no solo el hecho de estar vivo.
La seguridad se evaluó mediante los mismos eventos adversos graves del desenlace secundario compuesto, registrados de forma prospectiva por los investigadores de cada centro.
Resultados
A los 90 días, murieron 618 de 1441 pacientes (42.9%) en el grupo de oxigenación baja frente a 613 de 1447 (42.4%) en el grupo de oxigenación alta, sin diferencia significativa: razón de riesgo ajustada de 1.02 (IC 95%, 0.94 a 1.11; p=0.64), con una diferencia de riesgo de apenas 0.63 puntos porcentuales (IC 95%, -2.92 a 4.17). El análisis ajustado también por edad, tipo de ingreso, cáncer metastásico y puntaje SOFA arrojó una razón de momios similar (1.05; IC 95%, 0.89 a 1.23), y un factor de Bayes sustancialmente mayor que 1 respaldó la ausencia de efecto. Como el desenlace primario no alcanzó significancia estadística, no corresponde calcular reducción absoluta o relativa del riesgo ni número necesario a tratar.
Los desenlaces secundarios acompañaron ese resultado neutro. El porcentaje mediano de días vivos sin soporte vital fue de 87.8% en el grupo de oxigenación baja frente a 84.4% en el de oxigenación alta, sin diferencia significativa (p=0.10). El porcentaje mediano de días vivos tras el alta hospitalaria fue de 55.6% frente a 50.0%, también sin diferencia significativa (p=0.67). El número de pacientes con al menos un evento adverso grave fue de 525 de 1453 (36.1%) frente a 555 de 1457 (38.1%), con una razón de riesgo de 0.95 (IC 95% ajustado por multiplicidad, 0.84 a 1.07) y una diferencia de -1.6 puntos porcentuales (IC 95%, -6.0 a 2.8; p=0.24). Al desglosar estos eventos, el choque ocurrió en 33.9% frente a 35.8% de los pacientes, la isquemia miocárdica en 1.0% frente a 0.5%, el ictus isquémico en 1.3% frente a 1.6% y la isquemia intestinal en 2.2% frente a 2.0%, sin que ninguno mostrara diferencia relevante entre grupos.
Los abandonos fueron escasos: 40 pacientes quedaron fuera del análisis primario por retiro o imposibilidad de obtener el consentimiento (20 y 21 en cada grupo) y uno se perdió en el seguimiento en cada grupo; los datos faltantes fueron inferiores al 5% en todos los desenlaces, por lo que no se realizaron imputaciones. Los análisis de subgrupos preespecificados, según la presencia de choque, ventilación mecánica invasiva, EPOC, traumatismo craneal y paro cardiaco, así como el tipo de ingreso, arrojaron resultados similares al análisis principal, sin que ningún subgrupo mostrara un beneficio claro.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan tres: un tamaño de muestra grande, alcanzado según lo planeado, que otorga buen poder estadístico; la diversidad de 35 UCI en siete países, lo que favorece la validez externa; y un protocolo pragmático que preservó la práctica habitual salvo por el objetivo de oxigenación, logrando una separación clara y sostenida entre los valores de PaO2, SaO2 y FiO2 de ambos grupos.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es el diseño abierto, que expone a sesgo de desempeño y de detección, atenuado por el desenlace primario objetivo y por el análisis estadístico ciego. La segunda es que la mortalidad observada duplicó la prevista en el cálculo de tamaño de muestra, probablemente porque la población reclutada tenía más ingresos médicos y una hipoxemia más grave que la cohorte en que se basó ese cálculo, lo que limita la extrapolación de estos resultados a poblaciones de menor riesgo. La tercera es la imprecisión inherente a algunas mediciones: la conversión de FiO2 en sistemas abiertos se hizo con tablas estandarizadas, y la saturación periférica de oxígeno puede diferir de la SaO2 medida por gasometría en ciertas condiciones clínicas. El desequilibrio basal en la frecuencia de paro cardiaco entre grupos es un hallazgo aislado, compatible con el azar, y el propio ensayo no encontró una diferencia clara de mortalidad en el subgrupo de pacientes con paro cardiaco. No se revisó en profundidad el protocolo completo ni el plan de análisis estadístico publicados por separado.
Conclusión
En el paciente adulto con insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda en la UCI, buscar menos oxígeno no salva más vidas que buscar más oxígeno. Un objetivo de PaO2 de 60 mmHg no redujo la mortalidad a 90 días frente a un objetivo de 90 mmHg, y tampoco mejoró los días vivos sin soporte vital, los días vivos tras el alta ni la frecuencia de eventos adversos graves. El estudio demuestra, con la potencia estadística alcanzada, que ninguno de los dos objetivos de oxigenación es superior al otro en mortalidad a 90 días, pero no permite descartar, como reconocen los propios autores, un beneficio o un daño clínicamente relevante de una u otra estrategia en subgrupos no identificados o en otras poblaciones críticas.