Referencia y registro
El primer autor, responsable de la correspondencia, es Jean-Baptiste Lascarrou. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 2 de octubre de 2019 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 12 de diciembre de ese año. El ensayo, llamado HYPERION, está registrado como NCT01994772. Lo financiaron becas independientes del Ministerio de Salud de Francia, del centro hospitalario departamental de Vendée y de la Fundación Laerdal, ninguna de las cuales tuvo participación en el diseño, la recolección o el análisis de los datos, ni en la redacción del manuscrito; se trata de financiamiento público y filantrópico, sin relación con un fabricante comercial de los dispositivos de enfriamiento empleados. En cuanto a los conflictos de interés, el Dr. Cariou reporta honorarios personales de Bard Medical, fabricante de catéteres de enfriamiento intravascular, un vínculo relevante porque ese tipo de dispositivo fue una de las modalidades usadas para inducir hipotermia en el ensayo; el Dr. Frat reporta honorarios, equipo y viáticos de Fisher and Paykel Healthcare, así como becas, honorarios de consultoría y viáticos de SOS Oxygène, ambas empresas de terapia respiratoria y de oxígeno; el Dr. Lascarrou declara únicamente las becas de los financiadores del propio ensayo; y el resto de los 22 coautores no declara ningún conflicto de interés.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más en coma, con puntaje de 8 o menos en la escala de coma de Glasgow, que habían sido reanimados de un paro cardiaco extrahospitalario o intrahospitalario con ritmo no desfibrilable, asistolia o actividad eléctrica sin pulso, de cualquier causa, ingresados en 25 unidades de cuidados intensivos de Francia. La raza o el grupo étnico no se reportó, en línea con la normativa francesa. La intervención fue hipotermia terapéutica moderada a 33°C, con un margen de ±0.5°C, mantenida durante 24 horas mediante catéter de enfriamiento intravascular, dispositivo de superficie de circuito cerrado dedicado, o enfriamiento externo básico sin circuito cerrado, según el protocolo habitual de cada centro, seguida de recalentamiento lento a un ritmo de 0.25 a 0.50°C por hora hasta 36.5-37.5°C, temperatura que se mantuvo otras 24 horas. El comparador fue normotermia dirigida a 36.5-37.5°C durante 48 horas, con los mismos dispositivos disponibles en cada centro. El desenlace fue la supervivencia con un resultado neurológico favorable a los 90 días. La hipótesis fue que la hipotermia a 33°C mejoraría el resultado neurológico frente a la normotermia. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado pragmático, multicéntrico, abierto, con evaluador del desenlace ciego, de superioridad, con grupos paralelos. Multicéntrico, con 11 hospitales universitarios y 14 comunitarios, mejora la representatividad. Abierto significa que el personal asistencial conocía la asignación, lo que era inevitable dado que la temperatura corporal objetivo no puede ocultarse; sin embargo, la psicóloga que evaluó el desenlace neurológico desconocía el grupo asignado. Superioridad implica que el objetivo era demostrar que la hipotermia era mejor que la normotermia, no que era igual ni que no era peor.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, sin cruce entre brazos. La aleatorización se realizó mediante un sistema web disponible las 24 horas, con bloques permutados de tamaño variable, estratificada por centro y por causa del paro, presuntamente cardiaca o no cardiaca, lo que confiere bajo riesgo de sesgo en la secuencia de asignación. El cegamiento no fue posible para el personal que administraba el tratamiento, porque la temperatura corporal objetivo es evidente para quien atiende al paciente, lo que introduce riesgo de sesgo de desempeño; ese riesgo se atenúa porque la evaluación del desenlace neurológico a los 90 días la realizó una psicóloga entrenada y ciega a la asignación, mediante una entrevista telefónica semiestructurada validada. El tamaño de muestra se calculó en 584 pacientes para un poder del 80% y detectar una diferencia absoluta de 9 puntos porcentuales, asumiendo 23% de resultado favorable con hipotermia y 14% con normotermia, con dos análisis intermedios planeados; se alcanzó exactamente el número previsto, con 584 aleatorizados y 581 incluidos en el análisis tras el retiro de consentimiento de 3 pacientes, todos del grupo de hipotermia, sin pérdida de poder estadístico. El análisis fue por intención de tratar, en el que los datos faltantes de estado vital se imputaron asumiendo que esos pacientes habían muerto, un supuesto conservador; solo 3 pacientes tuvieron datos faltantes en total, por lo que este supuesto tuvo un efecto mínimo sobre el resultado.
Población estudiada
Se aleatorizaron 584 pacientes, de los cuales 581 se incluyeron en el análisis: 284 en el grupo de hipotermia y 297 en el de normotermia. Los criterios de exclusión incluían un tiempo sin flujo mayor de 10 minutos, un tiempo de bajo flujo mayor de 60 minutos, inestabilidad hemodinámica mayor definida como infusión continua de adrenalina o noradrenalina mayor de 1 microgramo por kilogramo por minuto, tiempo desde el paro hasta la evaluación mayor de 300 minutos, estado moribundo, cirrosis hepática Child-Pugh clase C, embarazo o lactancia, tutela legal, reclusión penitenciaria, inclusión previa en otro ensayo con desenlace neurológico a 90 días, ausencia de cobertura sanitaria, y decisión de los familiares de no participar. Las características basales fueron equilibradas entre los grupos: edad mediana de 67 años, alrededor de 64% varones, paro cardiaco extrahospitalario en 72.6% de los pacientes e intrahospitalario en 27.4%, causa no cardiaca en dos tercios de los casos y choque circulatorio presente en 58%; el ritmo inicial más frecuente fue la asistolia, en torno al 78% a 81%. El puntaje de la escala de coma de Glasgow al ingreso, que va de 3 a 15 con puntajes más bajos indicando peor función, tuvo una mediana de 3 en ambos grupos, reflejo de la gravedad extrema de estos pacientes. El estudio se realizó en 25 unidades de cuidados intensivos de Francia, con reclutamiento entre el 26 de enero de 2014 y el 12 de enero de 2018. El seguimiento fue de 90 días tras la aleatorización.
Desenlaces
El desenlace primario fue la supervivencia con un resultado neurológico favorable a los 90 días, definido como un puntaje de 1, buena función cerebral o discapacidad menor, o 2, discapacidad moderada, en la escala de categoría de desempeño cerebral, que va de 1 a 5 y en la que puntajes más altos indican mayor discapacidad, siendo 5 el fallecimiento; se evaluó mediante una entrevista telefónica semiestructurada realizada por una única psicóloga ciega a la asignación. Es un desenlace clínicamente relevante e inequívoco. Los desenlaces secundarios fueron la mortalidad a 90 días, la duración de la ventilación mecánica, la estancia en la unidad de cuidados intensivos y en el hospital, las infecciones, y los eventos adversos hematológicos; todos son clínicamente relevantes salvo la duración de estancia, que combina relevancia clínica con función de marcador de recursos. La seguridad se evaluó mediante un conjunto preespecificado de eventos adversos graves entre los días 0 y 7 o hasta el día 28, según el evento.
Resultados
A los 90 días, un resultado neurológico favorable ocurrió en 29 de 284 pacientes (10.2%) con hipotermia frente a 17 de 297 (5.7%) con normotermia (diferencia, 4.5 puntos porcentuales; IC 95%, 0.1 a 8.9; p=0.04). En el análisis ajustado por las variables de estratificación, centro y causa del paro, la diferencia fue de 4.9 puntos porcentuales (IC 95%, 0.5 a 9.3; p=0.03), consistente con el resultado principal. El propio artículo calcula que el número necesario a tratar para lograr un resultado neurológico favorable adicional con hipotermia es de 22 pacientes. El efecto fue consistente en los análisis de subgrupos preespecificados, sin heterogeneidad relevante, aunque el artículo no detalla las cifras de cada subgrupo en el texto principal, por lo que ese desglose numérico se marca como no reportado. La mortalidad a 90 días, un desenlace secundario, no difirió entre grupos: 231 de 284 (81.3%) con hipotermia frente a 247 de 297 (83.2%) con normotermia, diferencia de −1.9 puntos porcentuales (IC 95%, −8.0 a 4.3), por lo que no corresponde calcular medidas de reducción relativa para este desenlace. Tampoco hubo diferencias en la duración de la ventilación mecánica ni en la estancia en la unidad de cuidados intensivos, tanto entre los sobrevivientes como entre quienes fallecieron. La supervivencia al alta de la unidad de cuidados intensivos fue de 21.8% con hipotermia frente a 20.5% con normotermia, y la supervivencia al alta hospitalaria de 19.7% frente a 16.8%, ambas sin significancia estadística. En seguridad, la incidencia de eventos adversos graves preespecificados no difirió entre grupos: terapia de reemplazo renal entre los días 0 y 7, 13.4% frente a 12.4%; edema pulmonar agudo por disfunción ventricular izquierda, 6.7% frente a 8.7%; convulsiones, 23.6% frente a 24.2%; arritmia cardiaca grave, 12.3% frente a 10.4%; sangrado grave, 5.6% frente a 5.7%; bacteriemia, 4.2% frente a 3.7%; neumonía de inicio temprano, 25.7% frente a 21.9%; y neumonía asociada a ventilador, 15.5% frente a 11.8%; en ningún caso el intervalo de confianza excluyó el valor nulo. El enfriamiento se suspendió antes de tiempo en 36 de 284 pacientes del grupo de hipotermia (12.7%), sobre todo por sospecha de muerte encefálica (41.7% de esos casos) e inestabilidad hemodinámica (30.6%). La causa de muerte más frecuente fue la limitación del esfuerzo terapéutico, en 61.9% de los fallecidos con hipotermia y 65.2% con normotermia, sin diferencia relevante entre grupos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan la evaluación ciega y estandarizada del desenlace neurológico mediante una entrevista validada, la inclusión de pacientes con paro cardiaco de causa no cardiaca y con choque circulatorio, poco representados en ensayos previos de hipotermia, y la consistencia del efecto en los análisis ajustados por las variables de estratificación. Entre las limitaciones, la imposibilidad de cegar el tratamiento expone a un riesgo de sesgo de desempeño, aunque atenuado por el cegamiento del evaluador del desenlace; la evaluación neurológica se hizo por vía telefónica y no presencial, lo que puede introducir cierta imprecisión frente a una valoración directa; y los propios autores señalan que el índice de fragilidad del resultado principal es de 1, es decir, que el cambio de desenlace en un solo paciente habría vuelto no significativa la diferencia, lo que obliga a interpretar el hallazgo con cautela pese a alcanzar significancia estadística. La validez interna es razonable gracias a la aleatorización adecuada y al cegamiento del evaluador; la validez externa es alta para paros cardiacos con ritmo no desfibrilable atendidos en un sistema de salud como el francés, aunque el propio hallazgo, con un índice de fragilidad tan bajo, requiere confirmación.
Cálculos derivados del artículo
El propio artículo ya reporta tanto la reducción absoluta del riesgo, 4.5 puntos porcentuales, como el número necesario a tratar, 22 pacientes, por lo que no hace falta recalcularlos. Un cálculo adicional que el artículo no ofrece, derivado a partir de los datos que sí presenta, es la reducción relativa del riesgo: dividiendo la diferencia absoluta entre el riesgo del grupo de normotermia, 4.5 entre 5.7, se obtiene un aumento relativo de aproximadamente 79% en la probabilidad de sobrevivir con un resultado neurológico favorable con hipotermia frente a normotermia; dicho como frecuencia natural, alrededor de 1 de cada 22 pacientes tratados con hipotermia logra ese resultado favorable gracias al tratamiento, uno que de otro modo no lo habría alcanzado.
Conclusión
Con base en el desenlace primario y en el desenlace secundario de mortalidad, la hipotermia terapéutica a 33°C durante 24 horas aumentó la proporción de pacientes que sobrevivieron con un resultado neurológico favorable a los 90 días tras un paro cardiaco con ritmo no desfibrilable, sin modificar la mortalidad global. La hipotermia terapéutica no redujo la mortalidad, pero casi duplicó la probabilidad de sobrevivir con buena función neurológica. El estudio no permite concluir que la hipotermia reduzca la mortalidad ni que sea superior a la normotermia en la duración de la ventilación mecánica o de la estancia hospitalaria, porque ninguno de esos desenlaces mostró diferencia significativa entre los grupos.