Referencia y registro
Primer autor: Josef Dankiewicz. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado el 17 de junio de 2021. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT02908308.
El ensayo TTM2 fue financiado por becas de investigación independientes de agencias suecas sin fines de lucro y gubernamentales, entre ellas el Swedish Research Council, la Swedish Heart-Lung Foundation y varias fundaciones adicionales, además de financiamiento gubernamental de investigación clínica dentro del sistema de salud sueco. El artículo declara explícitamente que no hubo financiamiento comercial para el ensayo.
Algunos autores individuales declararon relaciones personales con la industria, ajenas al financiamiento del estudio: honorarios de asesoría o conferencias de varios investigadores con Bard Medical (empresa de dispositivos de manejo de temperatura), y de otros con BrainCool, Pfizer, Sedana Medical, Xenios, ZOLL Medical y Neuroptics. Estos vínculos son consistentes con relaciones habituales de consultoría en el campo de cuidados críticos y no comprometen el financiamiento independiente del ensayo en sí.
Pregunta de investigación
Población. Adultos en coma tras un paro cardiaco extrahospitalario de causa presumiblemente cardiaca o desconocida, sin respuesta motora relevante ni verbal al dolor, con más de 20 minutos de circulación espontánea sostenida tras la reanimación, independientemente del ritmo inicial.
Intervención. Hipotermia dirigida a 33°C durante 28 horas desde la aleatorización, seguida de recalentamiento controlado a razón de un tercio de grado por hora hasta 37°C.
Comparador. Normotermia, con tratamiento activo de la fiebre si la temperatura corporal alcanzaba 37.8°C o más, manteniendo un objetivo de 37.5°C o menos; sin enfriamiento activo si la temperatura espontánea se mantenía por debajo de ese umbral.
Desenlace. Muerte por cualquier causa a los 6 meses.
Hipótesis. Que la hipotermia reduciría la incidencia de muerte a 6 meses frente a la normotermia.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado internacional, multicéntrico, abierto con evaluación ciega de los desenlaces, iniciado por investigadores. Abierto porque el personal tratante no podía desconocer la temperatura del paciente, pero con evaluación ciega porque los médicos que valoraban el pronóstico neurológico, los evaluadores del resultado funcional y los estadísticos desconocían la asignación de grupo.
Diseño metodológico
La aleatorización se realizó mediante un sistema web con bloques permutados de tamaño variable, estratificada por centro y por coinscripción en el ensayo TAME. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección.
Aunque el personal asistencial no estaba cegado, la evaluación del pronóstico neurológico, del resultado funcional y el análisis estadístico sí lo estuvieron, lo que reduce de forma relevante el riesgo de sesgo de detección en los desenlaces principales.
El tamaño de muestra se calculó en 1862 pacientes para dar un poder del 90% y detectar una reducción relativa del 15% en el riesgo de muerte con hipotermia, con un nivel de significancia de 0.05. El poder del 90% significa que, de existir de verdad esa reducción, el estudio tenía nueve posibilidades entre diez de detectarla. Un comité independiente de monitorización de datos realizó un análisis intermedio ciego preespecificado. El análisis fue por intención de tratar.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1900 pacientes; 1850 fueron evaluados para el desenlace primario (930 a hipotermia, 931 a normotermia en la población por intención de tratar), en múltiples centros de Europa, Australia y Nueva Zelanda.
Los criterios de inclusión y exclusión ya se describieron en la pregunta de investigación; se excluyó a pacientes con más de 180 minutos entre el retorno de circulación espontánea y la evaluación, paro extrahospitalario no presenciado con asistolia como ritmo inicial, y limitaciones establecidas del esfuerzo terapéutico.
Las características basales fueron similares entre los dos grupos, lo que confirma una aleatorización lograda. La edad media rondó los 64 años, y cerca del 80% eran hombres; el paro fue presenciado por testigos en aproximadamente el 91% de los casos y recibió reanimación cardiopulmonar por un testigo en el 78-82%; el ritmo inicial fue desfibrilable (fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sin pulso) en alrededor del 65% de los pacientes.
El estudio se realizó en varios países europeos, además de Australia y Nueva Zelanda. El seguimiento del desenlace primario fue de 6 meses.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 6 meses. El desenlace secundario principal fue el resultado funcional deficiente a los 6 meses, definido como una puntuación de 4 a 6 en la escala de Rankin modificada, que va de 0 (sin síntomas) a 6 (muerte), donde puntuaciones más altas indican mayor discapacidad. Otros desenlaces secundarios fueron los días vivo y fuera del hospital hasta el día 180, la supervivencia en un análisis de tiempo hasta el evento, y la calidad de vida relacionada con la salud medida con la escala visual analógica del cuestionario EQ-5D-5L, que va de 0 a 100, donde puntuaciones más altas indican mejor estado de salud percibido.
Los eventos adversos preespecificados fueron neumonía, sepsis, sangrado, arritmia con compromiso hemodinámico y complicaciones cutáneas relacionadas con el dispositivo de manejo de temperatura, todos clínicamente relevantes dado el perfil de riesgo conocido de la hipotermia terapéutica.
Resultados
A los 6 meses, murieron 465 de 925 pacientes (50%) con hipotermia frente a 446 de 925 (48%) con normotermia, sin diferencia significativa (riesgo relativo 1.04; IC 95%, 0.94 a 1.14; p=0.37). Los resultados fueron consistentes en los subgrupos preespecificados por sexo, edad, ritmo cardiaco inicial, tiempo hasta el retorno de circulación espontánea y presencia de shock al ingreso.
El resultado funcional deficiente (Rankin modificado ≥4) a los 6 meses tampoco difirió: ocurrió en 488 de 881 pacientes (55%) con hipotermia frente a 479 de 866 (55%) con normotermia (riesgo relativo 1.00; IC 95%, 0.92 a 1.09). La distribución completa de la escala de Rankin y la calidad de vida relacionada con la salud fueron similares entre los grupos.
En seguridad, la arritmia con compromiso hemodinámico fue significativamente más frecuente con hipotermia (24% frente a 17%; p<0.001). No hubo diferencias significativas en la incidencia de neumonía, sepsis o sangrado entre los grupos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas del ensayo son tres: el tamaño muestral amplio, cinco veces mayor que la suma de los ensayos previos que habían mostrado beneficio de la hipotermia, la evaluación ciega de los desenlaces pese al diseño abierto, y la amplitud de criterios de inclusión y de centros participantes, que favorece la generalización de los resultados.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es el diseño abierto para el personal asistencial, que introduce cierto riesgo de sesgo de desempeño, aunque atenuado por la evaluación ciega de los desenlaces críticos. La segunda es que todos los centros participantes tenían experiencia previa en hipotermia terapéutica, por lo que las velocidades de enfriamiento alcanzadas podrían no ser representativas de la práctica clínica habitual con menor experiencia. La tercera es que el uso de una evaluación dicotómica post hoc del resultado funcional en parte de la cohorte, motivada por restricciones de la pandemia de COVID-19, pudo introducir cierta heterogeneidad metodológica en ese desenlace secundario.
Conclusión
Tras el paro cardiaco, enfriar a 33°C no salvó más vidas que evitar la fiebre: la hipotermia dirigida no redujo la mortalidad a 6 meses ni mejoró el resultado funcional frente a la normotermia con tratamiento temprano de la fiebre, y se asoció a más arritmias con compromiso hemodinámico. El estudio no demuestra, con significancia estadística, un beneficio de la hipotermia sobre la normotermia en pacientes en coma tras paro cardiaco extrahospitalario.