Referencia y registro
La primera autora es Martje M. Suverein. El trabajo se publicó en New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 26 de enero de 2023 en versión electrónica, el mismo día de su edición impresa en el volumen 388, número 4. El ensayo, llamado INCEPTION, está registrado como NCT03101787. Lo financiaron la Netherlands Organization for Health Research and Development, un organismo público neerlandés, y Maquet Cardiopulmonary (Getinge); aquí hay un matiz importante, porque Maquet Cardiopulmonary es la empresa del grupo Getinge que fabrica el sistema Cardiohelp y los sets HLS Advanced empleados para realizar la reanimación extracorpórea en el ensayo, de modo que uno de los dos financiadores es también el fabricante del dispositivo evaluado; el artículo aclara que ninguno de los dos patrocinadores participó en el diseño del ensayo, la selección de centros, la recolección o el análisis de los datos, ni tuvo acceso a ellos. En cuanto a conflictos de interés, la primera autora, Suverein, y el autor sénior, van de Poll, no declaran vínculos relevantes. Dos coautores sí los declaran: Roberto Lorusso recibe honorarios por conferencias como consultor de ABIOMED y participa en el consejo asesor médico de Xenios, ambas fabricantes de dispositivos de soporte circulatorio; y Dinis Dos Reis Miranda declara honorarios por una actividad de conferencista pagada por MAQUET Cardiovascular, la misma casa matriz del fabricante del sistema de ECMO usado en el estudio. El resto de los firmantes no declara intereses relevantes.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 a 70 años con paro cardiaco extrahospitalario presenciado, que habían recibido reanimación por testigos, con un ritmo inicial de fibrilación o taquicardia ventricular, y sin retorno de circulación espontánea tras 15 minutos de soporte vital avanzado, lo que definía el paro como refractario. El estudio se hizo en los Países Bajos; la raza o etnia de los participantes no se reporta. La intervención fue la reanimación cardiopulmonar extracorpórea, es decir, la incorporación de un circuito de oxigenación por membrana extracorpórea al soporte vital avanzado estándar, iniciada tan pronto como fuera logísticamente posible tras el traslado del paciente en curso de reanimación hasta el hospital. El comparador fue la reanimación cardiopulmonar convencional, esto es, el soporte vital cardiaco avanzado estándar sin oxigenación extracorpórea. El desenlace fue la supervivencia con resultado neurológico favorable a los 30 días. La hipótesis fue de superioridad: se esperaba que la reanimación extracorpórea aumentara la proporción de pacientes con supervivencia y buen estado neurológico del 8% al 30%. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto, de superioridad, de grupos paralelos, con asignación 1:1. Multicéntrico porque se realizó en 10 centros cardioquirúrgicos servidos por 12 servicios de emergencias médicas, lo que mejora la representatividad de los hallazgos. Abierto porque, una vez decidida, la asignación era conocida por el paciente o su representante y por el equipo tratante, dado que la naturaleza de la intervención, la implantación de un circuito de circulación extracorpórea, hace imposible el cegamiento. De superioridad porque el objetivo era demostrar que la reanimación extracorpórea era mejor que la convencional, no que fuera igual de eficaz ni que no fuera peor.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente recibió una sola estrategia asignada durante todo el episodio. La aleatorización se hizo en bloques permutados de tamaño 2, 4 y 6, estratificados por centro, mediante una aplicación de teléfono inteligente, lo que ofrece un riesgo bajo de sesgo de selección; los equipos de emergencias prehospitalarias desconocían la asignación para mantener un manejo prehospitalario similar entre los dos grupos, aunque la asignación se hacía evidente para el equipo hospitalario en cuanto el paciente llegaba. El cegamiento fue imposible por la naturaleza de la intervención, lo que introduce un riesgo de sesgo de desempeño; este riesgo se atenuó porque el desenlace primario fue evaluado por un neurólogo independiente que desconocía la asignación de grupo. El tamaño de muestra se calculó inicialmente en 49 pacientes por grupo, con un total de 55 por grupo tras prever un 10% de abandono, para un poder del 80% con una prueba de chi-cuadrado bilateral sin corrección y un nivel de significancia de 0.05, bajo la hipótesis de un aumento del 8% al 30% en el desenlace favorable. Tras 70 pacientes reclutados, 6 de los 27 (22%) del grupo de reanimación extracorpórea no habían recibido el procedimiento asignado por haber recuperado circulación espontánea antes de poder iniciarlo, lo que llevó, de acuerdo con el comité de monitorización de datos y seguridad, a recalcular la muestra a 134 pacientes para alcanzar los 49 que sí recibieran el procedimiento. El ensayo tuvo un diseño adaptativo con un análisis intermedio tras 40 pacientes aleatorizados, con ajuste del nivel alfa según la regla de O'Brien y Fleming, de 0.005 para el análisis intermedio y 0.048 para el final; el comité no recomendó modificar de nuevo el tamaño muestral tras ese análisis. Se alcanzaron los 134 pacientes recalculados en la población por intención de tratar, aunque el alto cruce hacia recuperación espontánea de la circulación en el grupo de reanimación extracorpórea probablemente restó potencia para detectar el contraste real entre las dos estrategias. El análisis fue por intención de tratar, cada paciente se analizó según el grupo al que fue asignado, mediante un modelo mixto logístico ajustado por el centro como variable de estratificación.
Población estudiada
Se aleatorizaron 160 pacientes; 26 fueron excluidos tras la aleatorización por no cumplir los criterios de inclusión al llegar al hospital, con lo que la población por intención de tratar quedó en 134 pacientes: 70 en el grupo de reanimación extracorpórea y 64 en el de reanimación convencional. Los criterios de exclusión, además del incumplimiento de los de inclusión, comprendieron retorno de circulación espontánea sostenido dentro de los 15 minutos, insuficiencia cardiaca terminal de clase funcional III o IV, enfermedad pulmonar grave de grado III o IV según la clasificación GOLD, enfermedad oncológica diseminada, embarazo evidente o sospechado, cirugía de derivación femoral bilateral previa, contraindicaciones conocidas para la reanimación extracorpórea, una directiva anticipada que prohibiera la reanimación o la ventilación invasiva, un intervalo esperado mayor de 60 minutos entre el paro y el inicio de la canulación, una categoría de rendimiento cerebral de 3 o 4 previa al paro, y politraumatismo con una puntuación de gravedad de lesión mayor de 15. Las características basales fueron similares entre los grupos: edad media de 54±12 años en el grupo de reanimación extracorpórea y 57±10 años en el convencional; alrededor del 90% de varones en ambos grupos, un dato que refleja la mayor incidencia de paro cardiaco por arritmia ventricular en hombres en los Países Bajos, con una proporción aproximada de 4 a 5 varones por cada mujer; ritmo inicial desfibrilable en prácticamente el 99% de los pacientes de ambos grupos; e infarto agudo de miocardio como causa del paro en el 73% y el 81%, respectivamente. El tiempo medio desde el inicio del paro hasta la llegada de la ambulancia fue de 8±4 minutos en ambos grupos, y hasta la llegada a urgencias, de 36±12 minutos en el grupo de reanimación extracorpórea y 38±11 minutos en el convencional. Los grupos resultaron comparables, sin diferencias basales relevantes que pudieran sesgar el resultado. El estudio se realizó en 10 centros cardioquirúrgicos de los Países Bajos. El reclutamiento se extendió de mayo de 2017 a febrero de 2021, con una pausa durante el primer brote de la pandemia de covid-19. El seguimiento del desenlace primario fue a 30 días, con seguimiento adicional de los desenlaces secundarios hasta los 6 meses.
Desenlaces
El desenlace primario fue la supervivencia con resultado neurológico favorable a los 30 días, definida como una puntuación de 1 o 2 en la escala de Categoría de Rendimiento Cerebral, que va de 1 a 5, donde 1 representa función normal, 2 discapacidad leve con independencia, y las puntuaciones más altas indican mayor discapacidad o estado vegetativo persistente; se evaluó mediante una entrevista no estandarizada, telefónica o presencial, realizada por un neurólogo independiente que desconocía la asignación de grupo. Es un desenlace clínicamente relevante porque combina supervivencia con calidad funcional. Los desenlaces secundarios clave incluyeron la duración de la reanimación hasta el retorno de circulación, la duración total de la reanimación, el tiempo en cuidados intensivos, la duración de la hospitalización, la supervivencia a 30 días y a 6 meses, la puntuación de rendimiento cerebral a los 6 meses, el motivo de suspensión del tratamiento, y la duración de la ventilación mecánica; son desenlaces en parte clínicamente relevantes, como la supervivencia, y en parte relacionados con el uso de recursos asistenciales, como la duración de las estancias. La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos graves por paciente, documentados en las historias clínicas de ambos grupos sin una lista cerrada predefinida.
Resultados
El desenlace primario no mostró diferencia entre los grupos: sobrevivieron con resultado neurológico favorable a los 30 días 14 de los 70 pacientes (20%) del grupo de reanimación extracorpórea, frente a 10 de los 62 pacientes con datos disponibles (16%) del grupo convencional (razón de momios 1.4; IC 95%, 0.5 a 3.5; p=0.52; razón de riesgo 1.05, IC 95%, 0.97 a 1.13). Como el desenlace primario no alcanzó significancia estadística, el artículo no reporta ni corresponde calcular la reducción absoluta del riesgo ni el número necesario a tratar. Los desenlaces secundarios de supervivencia con buen resultado neurológico tampoco difirieron: a los 3 meses, 12 de 68 (18%) frente a 9 de 63 (14%), razón de momios 1.5 (IC 95%, 0.6 a 3.8); a los 6 meses, 14 de 70 (20%) frente a 10 de 63 (16%), razón de momios 1.3 (IC 95%, 0.5 a 3.3). La supervivencia hasta el alta de cuidados intensivos fue prácticamente idéntica, 20% en ambos grupos (14/70 frente a 15/64, razón de momios 1.2, IC 95%, 0.5 a 2.8), al igual que la supervivencia hasta el alta hospitalaria, también del 20% en ambos grupos (14/70 frente a 13/64, razón de momios 1.0, IC 95%, 0.4 a 2.4). El retorno de circulación espontánea sin necesidad de reanimación extracorpórea ocurrió en el 26% del grupo asignado a esta y en el 31% del grupo convencional, sin diferencia significativa. El procedimiento se inició en 52 de los 70 pacientes asignados (74%); de ellos, la canulación y la circulación se lograron con éxito en 46 (88% de quienes lo intentaron, 66% de todo el grupo asignado). En cuanto a eventos adversos, el número medio de eventos graves por paciente fue de 1.4±0.9 en el grupo de reanimación extracorpórea frente a 1.0±0.6 en el convencional, y el 47% de los pacientes del primer grupo tuvo más de un evento grave frente al 22% del segundo; entre los eventos individuales, el sangrado mayor fue más frecuente con reanimación extracorpórea, 16% frente a 3%, al igual que la encefalopatía posanóxica, 34% frente a 5%, el choque cardiogénico o la falla multiorgánica, 21% frente a 8%, la isquemia de un miembro, 6% frente a 0%, el desplazamiento de la cánula, 6% frente a 0%, y la falla del circuito, 13% frente a 0%; estas cifras no cuentan con una prueba de hipótesis formal de comparación entre grupos en el artículo. Hubo tres cruces desde el grupo convencional hacia reanimación extracorpórea pese a la asignación, y los tres pacientes murieron a pesar de recibir el procedimiento. Los abandonos fueron mínimos: un paciente del grupo convencional no fue evaluado por el neurólogo independiente y quedó fuera del análisis primario, y otro del mismo grupo retiró su participación antes del día 30; ninguno de los dos abandonos se debió a un evento adverso. El artículo no reporta análisis de subgrupos preespecificados para el desenlace primario.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del ensayo destacan su diseño multicéntrico y pragmático, que refleja la implementación real de la reanimación extracorpórea en la práctica cotidiana de centros con experiencia; la evaluación del desenlace primario por un neurólogo independiente y ciego a la asignación, que reduce el riesgo de sesgo de detección en la variable más importante; y una tasa de exclusión muy baja en el cribado disponible, con menos del 2% de los pacientes elegibles sin incluir en los cinco centros que llevaron un registro de cribado. Entre las limitaciones, la aleatorización temprana, necesaria para no perder tiempo útil de reperfusión, generó un número considerable de pacientes que recuperaron circulación espontánea entre la asignación y la llegada al hospital, diluyendo el contraste real entre las dos estrategias; la ausencia de cegamiento expone a un riesgo de sesgo de desempeño, atenuado por la evaluación ciega del desenlace principal; y el intervalo de confianza del resultado primario es muy amplio, lo que sugiere que el ensayo pudo haber quedado con poca capacidad para descartar una diferencia real de menor magnitud que la hipotetizada originalmente. La ausencia de un protocolo estandarizado de reanimación extracorpórea entre los 10 centros participantes es a la vez una limitación, porque introduce heterogeneidad en la ejecución del procedimiento, y una fortaleza, porque aumenta la generalización de los hallazgos a la práctica real. La validez interna es razonable gracias a la aleatorización adecuada y la evaluación ciega del desenlace; la validez externa se limita a centros cardioquirúrgicos con experiencia establecida, en un país donde la proporción de hombres afectados por este tipo de paro es mucho mayor que la de mujeres.
Conclusión
Con base en el desenlace primario, la reanimación cardiopulmonar extracorpórea no demostró superioridad frente a la reanimación convencional en el paro cardiaco extrahospitalario refractario por arritmia ventricular inicial. La reanimación con soporte extracorpóreo no mejoró la supervivencia con buen resultado neurológico frente a la reanimación convencional. El estudio no permite concluir que la reanimación extracorpórea sea más eficaz, pero tampoco que ambas estrategias sean equivalentes, dado lo amplio del intervalo de confianza; solo establece que, en este ensayo, no se demostró una diferencia estadísticamente significativa entre las dos.