Referencia y registro
El primer autor es Gavin D. Perkins, también responsable de la correspondencia. El trabajo se publicó en New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 18 de julio de 2018 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 23 de agosto de ese año. El ensayo se registró como ISRCTN73485024. Lo financió el Programa de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido, con aportes adicionales de la Red Integral de Investigación de Cuidados Intensivos y el Registro de Paro Cardiaco Extrahospitalario, financiados por la British Heart Foundation y el Resuscitation Council, además de Health Care Wales. No existe relación con un fabricante comercial, porque la adrenalina es un fármaco genérico de uso hospitalario habitual, sin patente ni interés comercial específico, y el comparador fue solución salina. El artículo declara que ningún autor reportó un conflicto de interés relevante, y las declaraciones individuales confirman que todos los coautores, incluidos Perkins y el editor de la revista Resuscitation Jerry Nolan, solo reciben financiamiento de investigación de organismos públicos como el Instituto Nacional de Investigación en Salud, sin vínculos económicos con la industria farmacéutica.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos que sufrieron un paro cardiaco extrahospitalario y recibieron soporte vital avanzado por paramédicos entrenados para el ensayo. La raza o el grupo étnico no se reportó. El estudio se realizó en el Reino Unido. Se excluyó a quienes tenían embarazo conocido o sospechado, menos de 16 años, paro cardiaco por anafilaxia o asma, o habían recibido adrenalina antes de la llegada del paramédico del estudio; en uno de los cinco servicios de ambulancias participantes también se excluyó el paro traumático por protocolo local. La intervención fue adrenalina parenteral, en dosis de 1 mg por vía intravenosa o intraósea, repetida cada 3 a 5 minutos mediante la apertura de un paquete numerado con 10 jeringas prellenadas, hasta lograr pulso sostenido, suspender la reanimación o transferir el cuidado al hospital. El comparador fue solución salina al 0.9% administrada con idéntico volumen, apariencia y esquema de dosificación, ambas añadidas a los cuidados estándar de reanimación. El desenlace fue la supervivencia a 30 días. La hipótesis fue que la adrenalina aumentaría la supervivencia frente a placebo. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad, de grupos paralelos. Multicéntrico porque participaron cinco servicios de ambulancias del Sistema Nacional de Salud británico, lo que mejora la representatividad. Doble ciego porque ni los paramédicos ni los pacientes conocían el contenido del paquete administrado, gracias a que ambos fármacos eran indistinguibles en apariencia. De superioridad porque buscó demostrar que la adrenalina era mejor que el placebo, no que fuera equivalente ni que no fuera inferior.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, es decir, cada paciente recibió una sola asignación de tratamiento durante todo el seguimiento, sin cruce entre grupos ni conglomerados. La aleatorización se generó por computadora con el método de minimización y asignación oculta, en una proporción de 1 a 1, mediante paquetes numerados e idénticos en apariencia que el paramédico abría en el momento de administrar el fármaco; este mecanismo de ocultamiento reduce de forma importante el riesgo de sesgo de selección, porque nadie podía predecir ni manipular la asignación antes de abrir el paquete. El cegamiento doble ciego mantuvo un riesgo bajo de sesgo de desempeño y de detección, ya que ambos productos eran indistinguibles y los desenlaces fueron valorados por paramédicos de investigación que desconocían la asignación. El tamaño de muestra se fijó en 8000 pacientes como el mejor equilibrio entre precisión estadística y viabilidad práctica; en agosto de 2016, un análisis del comité de monitoreo de datos mostró que la supervivencia global era menor de lo previsto, por lo que mantener la precisión originalmente planteada habría exigido 24 000 pacientes, un tamaño considerado inviable, así que el comité de dirección, el comité de monitoreo y el financiador acordaron continuar con los 8000 pacientes planeados, lo que ofrecía un poder del 90% para detectar una reducción absoluta del riesgo de 1.1 puntos porcentuales, el umbral considerado clínicamente relevante en investigación de reanimación. El poder estadístico final fue, por tanto, del 90%, es decir, la probabilidad de detectar una diferencia real de esa magnitud si en verdad existía. El análisis fue por intención de tratar modificada, que incluyó a todos los pacientes aleatorizados con confirmación de haber recibido la intervención asignada, un enfoque que preserva el balance logrado por la aleatorización.
Población estudiada
De 10 623 pacientes evaluados, 8103 fueron aleatorizados al abrirse el paquete del estudio; de ellos, 87 se excluyeron después por no cumplir criterios y 2 quedaron con asignación desconocida por pérdida del número de paquete, con lo que el análisis final incluyó a 8014 pacientes: 4015 en el grupo de adrenalina y 3999 en el grupo de placebo. Los criterios de exclusión, ya señalados, fueron el embarazo, la edad menor de 16 años, el paro por anafilaxia o asma, la adrenalina previa a la llegada del paramédico del estudio y, en un servicio, el paro traumático. Las características basales fueron similares entre los grupos, sin diferencias relevantes: edad media de 69.7 años en el grupo de adrenalina y 69.8 en el de placebo, alrededor de 65% de varones en ambos, ritmo inicial desfibrilable en torno al 19% y no desfibrilable en cerca del 78% a 79%, causa médica del paro en aproximadamente 91% a 92% de los casos, paro presenciado por un testigo en cerca de la mitad de los pacientes y reanimación cardiopulmonar por un testigo en alrededor del 59% en ambos grupos. Esta homogeneidad basal respalda que cualquier diferencia observada en los desenlaces se debe a la intervención y no a un desequilibrio previo entre los grupos. El estudio se realizó en el ámbito prehospitalario del Reino Unido, con la participación de cinco servicios de ambulancias del Sistema Nacional de Salud. El reclutamiento fue de diciembre de 2014 a octubre de 2017. El seguimiento primario fue a 30 días, con evaluación adicional de los desenlaces secundarios al alta hospitalaria y a los 3 meses.
Desenlaces
El desenlace primario fue la supervivencia a 30 días, un desenlace clínicamente relevante y objetivo. Entre los desenlaces secundarios, la supervivencia hasta el ingreso hospitalario, definida como el retorno sostenido de la circulación espontánea hasta la transferencia del cuidado al personal del hospital receptor, es un desenlace intermedio que refleja el éxito de la reanimación prehospitalaria más que un beneficio clínico final. La duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos y en el hospital son medidas de uso de recursos. La supervivencia al alta hospitalaria y a los 3 meses son desenlaces clínicamente relevantes, al igual que el resultado neurológico, evaluado con la escala de Rankin modificada, que va de 0, sin síntomas, a 6, muerte; se consideró resultado neurológico favorable una puntuación de 3 o menos, mientras que 4 o 5 indican discapacidad neurológica grave. La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos graves, como muerte, hospitalización y discapacidad, ya integrados como desenlaces del ensayo; no se reportaron eventos adversos graves adicionales a los ya capturados en estos desenlaces.
Resultados
A los 30 días, 130 de 4012 pacientes (3.2%) del grupo de adrenalina estaban vivos, frente a 94 de 3995 (2.4%) del grupo de placebo (odds ratio sin ajustar, 1.39; IC95%, 1.06 a 1.82; p=0.02); con ajuste por edad, sexo y otras variables pronósticas, el odds ratio fue de 1.47 (IC95%, 1.09 a 1.97). El artículo reporta directamente un número necesario a tratar de 112 (IC95%, 63 a 500), es decir, hace falta administrar adrenalina a 112 pacientes en paro cardiaco, en lugar de placebo, para lograr un sobreviviente adicional a 30 días, dicho de otro modo, alrededor de 1 de cada 112 pacientes tratados se beneficia directamente en términos de supervivencia. No hubo diferencia significativa en la proporción de pacientes que sobrevivieron al alta hospitalaria con resultado neurológico favorable: 87 de 4007 (2.2%) con adrenalina frente a 74 de 3994 (1.9%) con placebo (odds ratio sin ajustar, 1.18; IC95%, 0.86 a 1.61). Entre los sobrevivientes, la discapacidad neurológica grave fue más frecuente con adrenalina que con placebo (39 de 126 pacientes, 31.0%, frente a 16 de 90, 17.8%). La supervivencia hasta el ingreso hospitalario, un desenlace intermedio, sí fue mayor con adrenalina (23.8% frente a 8.0%; odds ratio sin ajustar, 3.59; IC95%, 3.14 a 4.12), reflejo del mayor retorno de circulación espontánea prehospitalaria con adrenalina (36.3% frente a 11.7%) y de mayor traslado al hospital (50.8% frente a 30.7%). La supervivencia al alta hospitalaria también favoreció a la adrenalina (3.2% frente a 2.3%; odds ratio sin ajustar, 1.41; IC95%, 1.08 a 1.86), al igual que a los 3 meses (3.0% frente a 2.2%; odds ratio sin ajustar, 1.41; IC95%, 1.07 a 1.87), mientras que el resultado neurológico favorable a los 3 meses no mostró diferencia significativa (2.1% frente a 1.6%; odds ratio sin ajustar, 1.31; IC95%, 0.94 a 1.82). La duración de la estancia en cuidados intensivos y en el hospital fue similar entre los grupos. No hubo evidencia de que el efecto de la adrenalina variara según la edad, si el paro fue presenciado, si hubo reanimación por un testigo, el ritmo inicial o los tiempos de respuesta y de administración del fármaco, en un conjunto de análisis de subgrupos preespecificados; el artículo no detalla los valores de p de interacción de cada subgrupo. En cuanto a los abandonos, se perdieron durante el seguimiento 6 pacientes del grupo de adrenalina y 8 del grupo de placebo para el análisis de supervivencia, y 29 y 20 pacientes, respectivamente, para el análisis neurológico, la mayoría antes de la evaluación a los 3 meses; estas pérdidas no se debieron a eventos adversos, sino a falta de consentimiento o de seguimiento. No se reportaron eventos adversos graves adicionales a los ya descritos como desenlaces del ensayo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan tres. Primero, el ocultamiento riguroso de la asignación mediante paquetes numerados e indistinguibles, junto con el doble ciego completo, minimiza el sesgo de selección y de desempeño. Segundo, la disponibilidad de datos del desenlace primario en más del 99.9% de los pacientes asignados reduce el riesgo de sesgo de atrición. Tercero, el gran tamaño de muestra alcanzado, superior a 8000 pacientes en cinco servicios de ambulancias, otorga una base sólida de representatividad dentro del sistema de salud británico. Entre las limitaciones también hay tres. La primera es que el protocolo fijó una dosis única de 1 mg de adrenalina en bolos intermitentes, por lo que el ensayo no permite saber si otras dosis o intervalos de administración habrían producido resultados distintos. La segunda es que la supervivencia global observada fue menor de lo previsto en el cálculo original del tamaño de muestra, lo que obligó a los investigadores a aceptar una menor precisión para detectar diferencias más pequeñas que la inicialmente planteada. La tercera es que no se recogió información sobre el estado neurológico basal de los pacientes antes del paro, aunque es probable que fuera comparable entre los grupos por el tamaño del ensayo y su balance basal. La validez interna es alta gracias al ocultamiento de la asignación, el doble ciego y la casi completa disponibilidad de datos; la validez externa se limita al contexto de un sistema de emergencias prehospitalarias del Reino Unido con paramédicos entrenados específicamente para el protocolo del ensayo.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los ofrece el artículo tal cual, sino que se derivan de los porcentajes de supervivencia a 30 días que sí reporta. La resta entre la supervivencia del grupo de adrenalina (3.2%) y la del grupo de placebo (2.4%) da una reducción, en este caso un aumento, absoluto del riesgo de 0.8 puntos porcentuales; su inverso corresponde precisamente al número necesario a tratar de 112 que el propio artículo reporta, lo que confirma la coherencia interna de la cifra. Expresado como aumento relativo, la diferencia de 0.8 puntos sobre la base de 2.4% de supervivencia con placebo equivale a un incremento relativo de la supervivencia de aproximadamente 33%, es decir, un tercio más de sobrevivientes con adrenalina que con placebo en términos relativos, aunque en términos absolutos el beneficio sigue siendo pequeño, de menos de 1 punto porcentual.
Conclusión
Con base en el desenlace primario y el desenlace secundario neurológico, la adrenalina aumentó de forma significativa la supervivencia a 30 días tras un paro cardiaco extrahospitalario, pero no demostró una mejora significativa en la supervivencia con buen estado neurológico, porque entre los sobrevivientes hubo más discapacidad neurológica grave con adrenalina que con placebo. La adrenalina aumenta la supervivencia tras el paro cardiaco extrahospitalario, pero no la supervivencia con buen estado neurológico. El estudio demuestra un beneficio estadísticamente significativo, aunque pequeño en términos absolutos, sobre la supervivencia a 30 días, pero no permite concluir que la adrenalina mejore el pronóstico neurológico de los pacientes reanimados.