Referencia y registro
Primer autor: Glenn Eastwood. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 15 de junio de 2023. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT03114033.
El ensayo fue financiado por el National Health and Medical Research Council de Australia, la Health Research Board de Irlanda y el Health Research Council de Nueva Zelanda, todas agencias públicas de investigación; ningún fabricante de fármacos o dispositivos patrocinó el estudio, algo coherente con que la intervención, el ajuste del dióxido de carbono mediante la ventilación mecánica, no depende de ningún producto comercial. Un análisis de subgrupo renal recibió además una beca de investigación sin restricciones de Baxter Healthcare, dirigida a la Universidad de Monash.
En cuanto a conflictos de interés, ni el primer autor y autor de contacto, Glenn Eastwood, ni el último autor, Rinaldo Bellomo, declararon vínculos económicos relevantes. Alistair Nichol declaró la beca de Baxter Healthcare para el subestudio renal y una beca pública de la Health Research Board de Irlanda para apoyar el ensayo en Europa. Otros coautores declararon consultorías con empresas de dispositivos y fármacos de cuidados críticos ajenas a la intervención estudiada, como Dion Stub con Abbott Medical Optics, Edwards Lifesciences y Medtronic, y Asger Granfeldt con NMD Pharma; ninguna de estas relaciones guarda vínculo con el manejo del dióxido de carbono evaluado en el ensayo.
Pregunta de investigación
Población. Adultos hospitalizados en coma tras la reanimación de un paro cardiaco extrahospitalario de causa presuntamente cardiaca o desconocida, con retorno sostenido de la circulación espontánea (al menos 20 minutos sin compresiones torácicas). El ensayo reclutó pacientes en 63 UCI de 17 países; la raza o etnia de los participantes no fue reportada.
Intervención. Hipercapnia leve dirigida, con un objetivo de presión arterial de dióxido de carbono (PaCO2) de 50 a 55 mmHg, mantenida durante 24 horas desde la aleatorización mediante ajuste de la ventilación mecánica y gasometrías arteriales cada 4 horas, con sedación profunda protocolizada (objetivo de -4 en la escala de agitación-sedación de Richmond, que va de -5, sin respuesta, a 4, combativo).
Comparador. Normocapnia dirigida, con un objetivo de PaCO2 de 35 a 45 mmHg, mediante el mismo esquema de ajuste y monitorización durante 24 horas.
Desenlace. Un resultado neurológico favorable a los 6 meses, definido como un puntaje de 5 a 8 en la Escala de Resultado de Glasgow Extendida (que va de 1, muerte, a 8, buena recuperación, con puntajes de 5 a 8 indicando discapacidad moderada o mejor).
Hipótesis. Que la hipercapnia leve mejoraría el resultado neurológico a 6 meses frente a la normocapnia.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado internacional, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos y de superioridad. Multicéntrico porque se realizó en 63 UCI de 17 países, lo que favorece la representatividad. Fue abierto para los clínicos tratantes, aunque los evaluadores del pronóstico y del resultado neurológico desconocían la asignación. De superioridad porque buscaba demostrar que la hipercapnia era mejor que la normocapnia.
Diseño metodológico
Se trató de un ensayo de grupos paralelos, sin cruce planificado entre los dos objetivos de dióxido de carbono, con una intervención acotada a las primeras 24 horas tras la aleatorización.
La aleatorización se realizó mediante un sistema web con bloques permutados aleatorios, estratificada por centro y, cuando fue posible, por la inclusión simultánea en el ensayo TTM2 sobre manejo de la temperatura. El ensayo fue abierto para el equipo clínico, lo que introduce riesgo de sesgo de desempeño, por ejemplo en decisiones de sedación o de retiro de soporte vital; este riesgo se atenúa porque los evaluadores del pronóstico neurológico y del resultado a 6 meses desconocían la asignación, y porque el primer autor redactó un manuscrito ciego, con los resultados descritos bajo ambos escenarios posibles de asignación, antes de que se rompiera el código de aleatorización.
El tamaño de muestra se calculó en 1624 pacientes para un poder del 90% y detectar una diferencia de 8 puntos porcentuales en el resultado neurológico favorable (58% esperado con hipercapnia frente a 50% con normocapnia), con un nivel de significancia de 0.05 a dos colas; la muestra se infló a 1700 para compensar retiros de consentimiento y pérdidas de seguimiento, y se alcanzó en su totalidad. El análisis fue por intención de tratar, incluyendo a todos los aleatorizados salvo quienes retiraron el consentimiento, con modelos lineales generalizados mixtos de distribución binomial y función de enlace logarítmica para los desenlaces binarios, con centro como efecto aleatorio, la inclusión en el ensayo TTM2 como covariable fija, e imputación múltiple para los datos faltantes.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1700 pacientes: 847 a hipercapnia leve dirigida y 853 a normocapnia dirigida; 24 pacientes retiraron el consentimiento tras la aleatorización.
Los criterios de inclusión fueron: edad de 18 años o más; paro cardiaco extrahospitalario de causa presuntamente cardiaca o desconocida; retorno sostenido de la circulación espontánea (al menos 20 minutos sin compresiones); coma persistente. Los criterios de exclusión principales fueron un intervalo de más de 180 minutos entre el retorno de la circulación espontánea y la evaluación, un paro no presenciado con ritmo inicial de asistolia, temperatura al ingreso menor de 30°C, uso de oxigenación por membrana extracorpórea antes del retorno de la circulación, embarazo, hemorragia intracraneal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave con oxígeno domiciliario, y limitaciones del esfuerzo terapéutico.
Las características basales fueron similares entre los grupos: edad media de alrededor de 61 años, con 77 a 81% de hombres. El paro fue presenciado por testigos en cerca del 88% de los casos, con reanimación cardiopulmonar por un testigo en alrededor del 81%, y un ritmo inicial desfibrilable (fibrilación ventricular o taquicardia ventricular) en cerca del 71% de los pacientes, características que en conjunto describen una población con un perfil pronóstico relativamente favorable dentro de la gravedad general del paro cardiaco. La mediana de tiempo entre el paro y el retorno sostenido de la circulación fue de 25 a 26 minutos, y entre el paro y la aleatorización, de alrededor de 150 minutos. El puntaje motor de la escala FOUR (que evalúa la función motora de 0 a 4, con puntajes más altos indicando mejor función) fue de 0 en la mediana de ambos grupos, reflejando coma profundo al ingreso. La raza o etnia de los participantes no fue reportada.
El estudio se realizó en 63 UCI de 17 países, con reclutamiento de marzo de 2018 a septiembre de 2021, un periodo que incluyó la pandemia de covid-19, la cual dificultó el seguimiento presencial y obligó a recurrir a visitas telefónicas o virtuales en algunos casos. El seguimiento del desenlace primario se extendió a 6 meses.
Desenlaces
El desenlace primario fue un resultado neurológico favorable a los 6 meses, definido como un puntaje de 5 a 8 en la Escala de Resultado de Glasgow Extendida, evaluado por personal que desconocía la asignación de tratamiento. Es un desenlace clínicamente relevante y centrado en el paciente, ya que refleja la capacidad funcional de recuperación, no solo la supervivencia.
Los desenlaces secundarios incluyeron la muerte por cualquier causa a 6 meses; un mal resultado funcional, definido como un puntaje de 4 a 6 en la escala de Rankin modificada (que va de 0, sin síntomas, a 6, muerte); y la calidad de vida relacionada con la salud, medida con la escala visual analógica del cuestionario EuroQol-5D-5L (de 0, el peor estado de salud imaginable, a 100, el mejor). Todos son clínicamente relevantes y complementan al desenlace primario desde ángulos distintos: mortalidad, discapacidad y percepción subjetiva de salud.
La seguridad se evaluó mediante seis eventos adversos preespecificados: neumonía, sepsis, sangrado, arritmia con compromiso hemodinámico, complicaciones cutáneas relacionadas con el dispositivo de manejo de temperatura, y presión intracraneal elevada sospechada o confirmada, o convulsiones que obligaran a abandonar el objetivo de hipercapnia.
Resultados
A los 6 meses, 332 de 764 pacientes (43.5%) del grupo de hipercapnia leve tuvieron un resultado neurológico favorable, frente a 350 de 784 (44.6%) del grupo de normocapnia, sin diferencia significativa: razón de riesgo 0.98 (IC 95%, 0.87 a 1.11; p=0.76). Como el desenlace primario no alcanzó significancia estadística, no corresponde calcular reducción de riesgo ni número necesario a tratar.
La mortalidad a 6 meses tampoco difirió: 393 de 816 pacientes (48.2%) con hipercapnia leve frente a 382 de 832 (45.9%) con normocapnia (razón de riesgo 1.05; IC 95%, 0.94 a 1.16). El mal resultado funcional en la escala de Rankin modificada fue de 53.4% frente a 51.3%, y la calidad de vida medida con la escala visual analógica fue similar entre grupos, tanto considerando a todos los pacientes como solo a los sobrevivientes. Los resultados fueron consistentes en los análisis de subgrupos preespecificados según sexo, edad, tiempo hasta el retorno de la circulación espontánea, ritmo inicial y presencia de choque al ingreso, sin que ninguno mostrara un beneficio claro con la hipercapnia; estos subgrupos fueron preespecificados pero exploratorios, sin ajuste por comparaciones múltiples.
Los eventos adversos preespecificados (neumonía, arritmia con compromiso hemodinámico, sepsis y sangrado, los más frecuentes) no difirieron significativamente entre grupos. Ocurrieron cuatro eventos adversos graves inesperados posiblemente relacionados con la intervención: un caso de edema cerebral en el grupo de hipercapnia leve y tres eventos no cerebrales en el grupo de normocapnia. Los datos del desenlace primario faltaron en 7.6% de los pacientes, principalmente por las restricciones de seguimiento durante la pandemia de covid-19, aunque distintos métodos de manejo de esos datos faltantes no cambiaron las conclusiones.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres: un tamaño de muestra grande y alcanzado según lo planeado, con una separación clara y sostenida en los valores de PaCO2 entre ambos grupos durante las 24 horas de intervención; una evaluación del pronóstico y del resultado neurológico ciega a la asignación de tratamiento, pese al diseño abierto para el equipo clínico; y la diversidad de 63 UCI en 17 países, que favorece la validez externa.
Las limitaciones se agrupan en tres. La primera es la falta de cegamiento del personal de la UCI, que puede influir en decisiones de sedación, ventilación o retiro de soporte vital, aunque se atenúa por la evaluación ciega del pronóstico. La segunda es que la hipercapnia era frecuente ya en el momento de la aleatorización (con una PaCO2 inicial media de alrededor de 52 mmHg en ambos grupos), lo que pudo haber reducido la diferencia real entre las dos estrategias antes de que la intervención asignada tuviera tiempo de actuar. La tercera es la aplicabilidad limitada de los resultados: casi todos los pacientes tenían un paro presenciado con ritmo desfibrilable y reanimación por testigos, por lo que los hallazgos no se extienden con la misma confianza a paros no presenciados, con ritmo no desfibrilable o sin reanimación por testigos, ni a causas distintas de la cardiaca. La pérdida de datos del desenlace primario en 7.6% de los pacientes, atribuible en buena parte a la pandemia de covid-19, es una limitación adicional, aunque los análisis de sensibilidad no alteraron los resultados.
Conclusión
En el adulto en coma tras la reanimación de un paro cardiaco extrahospitalario, respirar con un poco más de dióxido de carbono no mejora el pronóstico neurológico. La hipercapnia leve dirigida no mostró, con significancia estadística, ninguna ventaja sobre la normocapnia dirigida en el resultado neurológico a 6 meses, ni en la mortalidad, ni en el resultado funcional, ni en la calidad de vida. El estudio demuestra que, en esta población, ajustar el dióxido de carbono hacia arriba durante las primeras 24 horas no cambia el desenlace, y no permite concluir que exista un beneficio no detectado en algún subgrupo particular.