Referencia y registro
El primer autor es Hughes C, y el estudio se publicó en NEJM en 2021 (factor de impacto: consultar aparte), con registro previo en ClinicalTrials.gov bajo el número NCT01739933. El financiamiento provino de fondos públicos: una subvención de los National Institutes of Health (NIH) identificada como HL111111, otra subvención de los NIH (TR000445) para el uso de la plataforma REDCap, y becas individuales de los NIH para dos coautoras (1F31AG066460 y HL135144) y del National Heart, Lung, and Blood Institute para otra coautora (HL14678-01). El fármaco dexmedetomidina fue suministrado por Pfizer, antes por Hospira, y el artículo aclara que la compañía no participó en el diseño, la conducción, el análisis de los datos ni la redacción del manuscrito. Respecto a los conflictos de interés, el primer autor y responsable de correspondencia no declaró vínculos con los fabricantes de los fármacos del ensayo, solo una subvención de investigación y apoyo de viaje no relacionados de una empresa química alemana. La última autora del estudio declaró que Pfizer aportó el fármaco de estudio como contrato de investigación a su institución. Uno de los coautores séniores declaró honorarios por actividades de conferencista pagadas tanto por Pfizer como por Orion Corporation, ambas fabricantes de dexmedetomidina, además de una subvención de investigación de BioXcel Therapeutics, compañía que desarrolla formulaciones de ese mismo fármaco. El resto de los coautores declaró vínculos económicos no relacionados con los fármacos del ensayo, como consultorías puntuales con otras compañías farmacéuticas o financiamiento institucional de los NIH; ninguno de estos otros vínculos guarda relación directa con la dexmedetomidina o el propofol.
Pregunta de investigación
Se incluyeron adultos ingresados de forma consecutiva en una unidad de cuidados intensivos médica o quirúrgica de Estados Unidos, con infección sospechada o confirmada, que requerían ventilación mecánica invasiva con sedación continua; la raza o grupo étnico fue documentado por el paciente o el médico tratante, con predominio de pacientes de raza blanca. La intervención fue dexmedetomidina en infusión intravenosa continua, iniciada a la dosis equivalente al sedante que el paciente recibía antes de aleatorizarse y ajustada por el personal de enfermería cada 10 minutos entre 0.15 y 1.5 microgramos por kilogramo de peso real por hora. El comparador fue propofol en infusión intravenosa continua, ajustado de forma equivalente entre 5 y 50 microgramos por kilogramo por minuto. Ambos fármacos se prepararon en bolsas idénticas cubiertas con plástico opaco, administradas en mililitros por hora y con las líneas intravenosas también cubiertas, para preservar el enmascaramiento pese a las propiedades físicas distintas de cada sedante. El desenlace evaluado fue el número de días vivo sin delirio ni coma durante los primeros 14 días de tratamiento. La hipótesis de los investigadores era que la dexmedetomidina, por sus propiedades antiinflamatorias y su mecanismo distinto al de los agonistas GABA como el propofol, produciría mejores resultados clínicos a corto y largo plazo en pacientes con sepsis. El diseño fue un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, de superioridad, de grupos paralelos: multicéntrico porque se realizó en 13 centros de Estados Unidos, lo que mejora la representatividad; doble ciego porque ni los investigadores, ni los médicos salvo el personal de enfermería a pie de cama, ni los pacientes ni sus familias conocían la asignación; y de superioridad porque buscaba demostrar que un sedante era mejor que el otro, no que ambos fueran equivalentes.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente recibió un único tratamiento durante todo el periodo de intervención, sin cruce planeado entre los brazos. La aleatorización se realizó mediante bloques permutados generados por computadora, en proporción 1:1, estratificada por centro de reclutamiento y por edad (menor o mayor de 65 años), lo que reduce el riesgo de sesgo de selección al equilibrar de antemano una variable pronóstica relevante. El cegamiento con bolsas y líneas opacas limitó el riesgo de sesgo de desempeño y detección, aunque se registró un episodio de desenmascaramiento en 58 pacientes (14%), con frecuencia similar en ambos grupos, lo que introduce un riesgo leve y balanceado. El cálculo de tamaño de muestra original preveía 530 pacientes, pero ante un reclutamiento más lento de lo previsto, una enmienda de protocolo aprobada en 2017 por el comité de monitoreo de datos y por los NIH redujo la meta a 420 pacientes con fármaco recibido; el estudio alcanzó ese número (422 pacientes analizados), conservando 85% de poder para detectar una diferencia de 1.5 días en el desenlace primario y 80% de poder para detectar una diferencia de 12 puntos porcentuales en la mortalidad a 90 días. El poder estadístico final fue de al menos 80%, es decir, si existiera una diferencia real del tamaño calculado, el estudio tendría un 80% de probabilidad de detectarla como significativa. El análisis se realizó por intención de tratar modificada, definida de antemano como todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco de estudio, lo cual preserva en gran medida el balance logrado por la aleatorización.
Población estudiada
De 432 pacientes aleatorizados, 422 recibieron el fármaco asignado y se incluyeron en el análisis: 214 en el grupo de dexmedetomidina y 208 en el de propofol. Los criterios de inclusión exigían ser adulto, tener infección sospechada o confirmada e ingreso consecutivo a una UCI médica o quirúrgica bajo sedación continua para ventilación mecánica invasiva. Los criterios de exclusión incluían deterioro cognitivo grave previo, embarazo o lactancia, ceguera o sordera que impidiera la evaluación, bloqueo cardiaco avanzado o bradicardia persistente que requiriera intervención, alergia a los fármacos del estudio, indicación de benzodiazepinas, expectativa de suspensión inmediata de la ventilación, bloqueo neuromuscular prolongado, estado moribundo, o más de 96 horas de ventilación mecánica previa. De 4840 pacientes evaluados, 4402 (91%) cumplieron al menos un criterio de exclusión, principalmente ventilación mecánica prolongada previa, deterioro cognitivo grave o rechazo a participar. En las características basales, la mediana de edad fue de 59 y 60 años, con 42-43% de mujeres en ambos grupos. La gravedad medida con el puntaje APACHE II, que evalúa el riesgo de muerte en una escala de 0 a 71 donde valores más altos indican mayor riesgo, fue de 27 puntos en ambos grupos, y el puntaje SOFA total, que cuantifica la disfunción orgánica de 0 a 24 con igual dirección, fue de 10 puntos en ambos grupos, retratando una población críticamente enferma. Alrededor de la mitad de los pacientes ya recibía vasopresores al ingreso (56% frente a 49%), y el delirio ya estaba presente en el momento de la aleatorización en 35% frente a 44% de los pacientes; ambas variables, algo desbalanceadas entre grupos, se incluyeron como covariables en el análisis ajustado. El deterioro cognitivo previo, medido con el cuestionario IQCODE-SF, que va de 1.0 a 5.0 con valores más altos indicando mayor deterioro, fue similar entre grupos y cercano a 3.0, es decir, sin deterioro relevante antes del ingreso. El estudio se realizó en unidades de cuidados intensivos médicas y quirúrgicas de 13 centros de Estados Unidos. El reclutamiento se extendió de mayo de 2013 a diciembre de 2018, un periodo prolongado en parte por el enlentecimiento que motivó la reducción del tamaño de muestra. El seguimiento incluyó evaluaciones diarias durante los 14 días de intervención y una evaluación cognitiva, funcional y de calidad de vida a los 6 meses, alcanzada en más del 90% de los pacientes elegibles.
Desenlaces
El desenlace primario fue el número de días de calendario vivo sin delirio ni coma durante los 14 días de intervención, evaluado dos veces al día con el método de evaluación de la confusión para la UCI (CAM-ICU, que clasifica el delirio como presente o ausente) y la escala de agitación-sedación de Richmond (RASS, de -5, sin respuesta, a +4, combativo, considerándose coma un puntaje de -4 o -5). Es un desenlace clínicamente relevante, no un marcador subrogado, porque refleja disfunción cerebral aguda con impacto directo en el pronóstico. Los desenlaces secundarios fueron los días libres de ventilador a los 28 días (clínicamente relevante, refleja la duración de la insuficiencia respiratoria), la muerte a los 90 días por cualquier causa (el desenlace clínico más duro) y el puntaje ajustado por edad en el cuestionario telefónico de estado cognitivo (TICS-T, de 0 a 100, con media poblacional de 50 más menos 10 y puntajes más bajos indicando peor cognición, considerándose deterioro un puntaje de 35 o menos) a los 6 meses, también clínicamente relevante por reflejar la función cognitiva a largo plazo. La seguridad se vigiló mediante disfunción orgánica, hipotensión, acidosis láctica grave, bradicardia sintomática, signos de síndrome de infusión relacionado con propofol, niveles de triglicéridos y cortisol, y signos de retirada del fármaco de estudio.
Resultados
En el desenlace primario no hubo diferencia entre grupos: mediana ajustada de días vivos sin delirio ni coma de 10.7 (IC 95%, 8.5-12.5) con dexmedetomidina frente a 10.8 (IC 95%, 8.7-12.6) con propofol (razón de momios ajustada 0.96; IC 95%, 0.74-1.26; P=0.79). Al no existir diferencia, no corresponde calcular reducción de riesgo, reducción relativa ni número necesario a tratar para este desenlace. En los días libres de ventilador a los 28 días tampoco hubo diferencia: mediana ajustada de 23.7 frente a 24.0 días (razón de momios 0.98; IC 95%, 0.63-1.51). La muerte a los 90 días ocurrió en 81 pacientes (38%) del grupo de dexmedetomidina y 82 (39%) del grupo de propofol (razón de riesgo instantáneo 1.06; IC 95%, 0.74-1.52), sin diferencia significativa: la dexmedetomidina no redujo ni aumentó la mortalidad frente al propofol. En la cognición a los 6 meses, el puntaje TICS-T ajustado fue de 40.9 frente a 41.4 (razón de momios 0.94; IC 95%, 0.66-1.33), también sin diferencia; cabe destacar que alrededor de 1 de cada 4 pacientes en ambos grupos presentó puntajes 2 desviaciones estándar por debajo de la norma poblacional, es decir, deterioro cognitivo clínicamente importante persistente a los 6 meses de la sepsis crítica, independientemente del sedante recibido. En seguridad, la disfunción orgánica, la hipotensión y la acidosis láctica grave fueron similares entre grupos. La bradicardia (frecuencia cardiaca menor a 60 latidos por minuto) fue más frecuente con dexmedetomidina (30% frente a 19%), aunque la bradicardia sintomática que obligó a suspender el fármaco fue similar entre grupos (2% frente a 1%). Hubo menos signos de síndrome de abstinencia del fármaco con dexmedetomidina (10% frente a 17% con propofol) y menos síndrome de dificultad respiratoria aguda (52% frente a 65%), mientras que la autoextubación fue más frecuente con dexmedetomidina (6% frente a 2%). Los niveles de triglicéridos fueron más altos con propofol en los días 7 y 14, aunque el artículo aclara que esta diferencia probablemente no es clínicamente relevante; ocho pacientes con propofol suspendieron el fármaco por hipertrigliceridemia, y un paciente con sospecha de síndrome de infusión de propofol, posteriormente descartada, también lo suspendió. No se reportaron muertes atribuidas directamente a eventos adversos del fármaco de estudio. En cuanto a abandonos, 8 pacientes del grupo de dexmedetomidina y 7 del grupo de propofol retiraron el consentimiento durante la hospitalización; a los 6 meses se perdieron para el seguimiento 3 pacientes con dexmedetomidina y 10 con propofol. Los análisis de subgrupos preespecificados evaluaron interacciones según edad, cognición basal (IQCODE-SF) y tipo de paciente (médico frente a quirúrgico): no hubo interacción significativa entre el tratamiento y la edad ni entre el tratamiento y el tipo de paciente en ningún desenlace. Se encontró una interacción estadísticamente significativa entre el tratamiento y la cognición basal para los días vivos sin delirio o coma y para el TICS-T a los 6 meses, pero los propios autores consideran mínima su importancia clínica. En conjunto, ningún subgrupo mostró un beneficio consistente y clínicamente relevante de un sedante sobre el otro.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del ensayo destacan tres: el diseño doble ciego con bolsas y líneas opacas, que logró un grado de enmascaramiento mayor que estudios similares previos; la buena separación en la exposición a los sedantes entre grupos, con bajo uso cruzado de fármaco abierto; y el alto seguimiento a los 6 meses, superior al 90% de los pacientes elegibles. Entre las limitaciones, también tres: el episodio de desenmascaramiento en 14% de los pacientes, que introduce cierto riesgo de sesgo de desempeño y detección aunque de magnitud similar entre grupos; el retraso de aproximadamente 22 horas entre el cumplimiento de los criterios de inclusión y el inicio real del fármaco de estudio, que pudo limitar la capacidad de detectar un efecto temprano; y el uso frecuente de sedación de rescate con midazolam en cerca de la mitad de los pacientes, que pudo diluir cualquier diferencia farmacológica entre los sedantes evaluados. La validez interna se ve reforzada por el análisis por intención de tratar modificada y el ajuste estadístico de las covariables pronósticas desbalanceadas. La validez externa es razonable, dado que el estudio incluyó una población representativa de pacientes sépticos gravemente enfermos en centros de Estados Unidos, aunque los resultados no son necesariamente extrapolables a pacientes sin sepsis o a estrategias de sedación distintas de la ligera.
Conclusión
En pacientes con sepsis bajo ventilación mecánica tratados con estrategias de sedación ligera, elegir dexmedetomidina en lugar de propofol no cambia el pronóstico. Ninguno de los dos sedantes demostró ser superior al otro en días vivos sin delirio ni coma, en días libres de ventilador, en mortalidad a 90 días o en la cognición a 6 meses, y el perfil de seguridad global fue comparable entre ambos. El hallazgo mejora la arousabilidad y otras propiedades teóricas de la dexmedetomidina, pero no mejora la supervivencia ni el resultado neurológico: dentro de los sedantes recomendados por las guías actuales para sedación ligera, la elección entre uno u otro puede apoyarse en otros factores clínicos, como el perfil hemodinámico individual, sin que ello comprometa los resultados de delirio, ventilación mecánica, mortalidad o cognición a largo plazo.