Referencia y registro
La primera autora y responsable de la correspondencia es Sandra L. Peake, en representación de los investigadores de ARISE FLUIDS, el grupo de ensayos clínicos de ANZICS y la red de ensayos clínicos de ACEM. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine en 2026, una de las revistas de mayor influencia en medicina general e interna, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. El ensayo, llamado ARISE FLUIDS, está registrado como NCT04569942. Lo financiaron con fondos públicos el Medical Research Future Fund del Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia y el Consejo de Investigación en Salud de Nueva Zelanda. Aquí hay un matiz que conviene subrayar: fue un ensayo iniciado por investigadores, sin apoyo comercial y sin participación de los financiadores en el diseño, la conducción, el análisis ni la redacción, y como compara dos estrategias de reanimación y no un producto de una empresa, no hay un fabricante con interés en el resultado. En cuanto a los conflictos de interés, la mayoría de los autores solo declara becas de investigación institucionales ligadas al propio financiamiento del ensayo; dos declaraciones destacan por vínculos con la industria, aunque ajenos a esta pregunta, pues Andrew Udy recibió apoyo en especie de Integra LifeSciences, catéteres para medir oxigenación intracraneal, destinado a otro ensayo que él coordina, y Paul Young es consultor de AM-Pharma en el comité directivo del ensayo REVIVAL, también distinto. La autora correspondiente no declara conflictos más allá de la beca del estudio.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos que llegaron al servicio de urgencias con shock séptico, definido por infección clínicamente sospechada, presión sistólica menor de 90 mmHg o presión arterial media menor de 65 mmHg pese a haber recibido al menos 1000 ml de líquido en bolos, lactato mayor de 2.0 mmol/l y al menos una dosis de antimicrobiano intravenoso, todo dentro de las primeras 6 horas de llegada. El estudio se hizo casi por completo en Australia y Nueva Zelanda, con un único paciente en Irlanda; en cuanto al origen étnico, cerca del 38% se identificó como europeo, con alrededor del 5% de australianos indígenas, 5% maoríes, 5% de pueblos del Pacífico y 7% asiáticos, y en aproximadamente un tercio no se recogió el dato. La intervención, en el grupo de vasopresores, fue una estrategia de líquidos restringidos y vasopresores tempranos: tras la aleatorización se suspendía la reanimación con líquidos y se iniciaba de inmediato el vasopresor, con el tipo, la vía y la presión arterial media objetivo a criterio del clínico, permitiendo solo bolos de 250 ml ante indicaciones concretas y desaconsejando los líquidos de mantenimiento. El comparador, el grupo de líquidos, recibió mayores volúmenes y vasopresores más tardíos, con un bolo inicial de hasta 1000 ml en 60 minutos, bolos adicionales de 500 ml según necesidad y la recomendación de alcanzar 30 ml/kg en las primeras 3 horas, iniciando el vasopresor después si no se lograba la presión objetivo; los vasopresores permitidos en ambos grupos fueron noradrenalina, adrenalina, vasopresina, metaraminol, dopamina y fenilefrina, por vía periférica o central. El desenlace principal fueron los días vivo y fuera del hospital hasta el día 90. La hipótesis planteada fue de superioridad: que la estrategia restrictiva aumentara esos días. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto, es decir, en el que tanto el paciente como el equipo conocían la estrategia asignada, de superioridad y de grupos paralelos, con asignación 1:1.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente se asignó a una sola estrategia y las ramas se compararon entre sí sin cruce. La aleatorización se hizo en bloques permutados de tamaño variable, estratificada por centro mediante un sitio web seguro disponible las 24 horas, lo que ofrece un bajo riesgo de sesgo en la asignación porque el clínico no podía anticiparla. El carácter abierto es la principal vulnerabilidad del diseño, inevitable con esta intervención, porque saber qué recibe cada paciente puede influir en los cuidados y en la valoración de los desenlaces más subjetivos; ese riesgo se atenúa porque el desenlace principal es objetivo y porque el comité de gestión y los estadísticos permanecieron cegados a la identidad de los grupos hasta terminar el análisis, aunque sigue pesando sobre eventos como el edema pulmonar, que define el clínico tratante. Se calculó que hacían falta 1000 pacientes para tener un 90% de poder y detectar una diferencia absoluta de 7 días en el desenlace principal, partiendo de un promedio de 60 días bajo cuidado habitual, con un margen del 15% por la distribución no normal del desenlace y del 5% por pérdidas. El poder estadístico es la probabilidad de detectar un efecto real cuando existe; aquí se alcanzó el número previsto y la distribución observada coincidió con lo supuesto, de modo que no hubo pérdida de poder relevante. El análisis se realizó por intención de tratar, analizando a cada paciente en el grupo al que fue asignado haya recibido o no la estrategia completa, y el desenlace principal se modeló con regresión cuantílica de efectos mixtos en la mediana, con el grupo como efecto fijo y el centro como efecto aleatorio.
Población estudiada
De 2080 pacientes elegibles se aleatorizaron 1000, 499 al grupo de vasopresores y 501 al de líquidos; al no obtenerse consentimiento en 37, la población por intención de tratar quedó en 963 pacientes, 481 y 482 respectivamente, con solo 3 pérdidas de seguimiento en el grupo de líquidos. Además de los criterios de inclusión ya descritos, entre los criterios de exclusión más relevantes estuvieron haber recibido más de 2000 ml de líquido intravenoso, que hubieran pasado más de 6 horas desde la llegada a urgencias, la hipotensión de causa no séptica, y la presencia de barreras para aplicar la intervención, como limitación del esfuerzo terapéutico, cirugía inmediata o comorbilidades que obligaran a restringir o a administrar líquidos. En las características basales, la mediana de edad rondó los 68 años y algo más de la mitad eran hombres; la mediana de lactato fue de 3.2 a 3.3 mmol/l y la presión sistólica de 85 a 86 mmHg. La gravedad se midió con la escala APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, que va de 0 a 71, donde un valor más alto indica mayor gravedad y riesgo de muerte), con una mediana de 18; con la escala SOFA modificada (Sequential Organ Failure Assessment, de 0 a 24, donde un valor mayor refleja peor función orgánica), con mediana de 4; y con el índice de comorbilidad de Charlson (de 0 a 33, que resume la carga de enfermedades crónicas), con mediana de 1. Las vías respiratoria y urinaria fueron los focos infecciosos más frecuentes, y antes de aleatorizar ambos grupos habían recibido una mediana de 1500 ml de líquido. Los grupos resultaron homogéneos en edad, gravedad, foco de infección y líquido previo, lo que respalda atribuir las diferencias posteriores a la estrategia y no al azar de la asignación. El estudio se realizó en servicios de urgencias de 51 centros metropolitanos y regionales de Australia, Nueva Zelanda e Irlanda, con un reclutamiento que se extendió del 26 de octubre de 2021 al 3 de noviembre de 2025, durante el cual un comité independiente revisó un análisis interino con los primeros 500 pacientes y recomendó continuar sin cambios; el seguimiento llegó a los 90 días, con evaluaciones de mortalidad y calidad de vida a los 6 y 12 meses que se reportarán por separado.
Desenlaces
El desenlace principal fueron los días vivo y fuera del hospital hasta el día 90, definido como los días que el paciente no estuvo en un hospital de agudos durante el ingreso índice ni en reingresos posteriores, asignando cero a quienes murieron antes del día 90; es un desenlace clínicamente importante porque combina en una sola cifra la supervivencia y el tiempo de hospitalización, y se asocia con la calidad de vida del sobreviviente. Entre los secundarios estaban la mortalidad a 28 y 90 días, el tiempo hasta la muerte, los días vivo y en el propio domicilio a los 90 días, y los días libres de soporte de órganos a los 28 días para ventilación, vasopresores y terapia de reemplazo renal, todos relevantes por su orientación al paciente. Varios desenlaces terciarios, como el tiempo hasta el cese de vasopresores o el alta de urgencias y de cuidados intensivos, dependen directamente de la estrategia asignada, por lo que los propios autores los interpretan como medidas descriptivas del proceso de atención y no como prueba de beneficio. En seguridad se vigilaron de forma prospectiva las complicaciones del acceso vascular periférico y central, el edema pulmonar y los eventos isquémicos atribuibles a la intervención.
Resultados
En el desenlace principal no hubo ninguna diferencia: la mediana de días vivo y fuera del hospital fue de 76 días en ambos grupos, con una diferencia de 0.0 días (IC 95%, −2.7 a 2.7; p=1.00), y el análisis ajustado por país, gravedad, foco de infección y lactato tampoco la mostró, con 1.3 días (IC 95%, −0.8 a 3.3). Ese empate cobra valor porque el ensayo sí trató distinto a cada grupo: en las primeras 24 horas recibió vasopresor el 86.5% del grupo de vasopresores frente al 67.6% del de líquidos (diferencia de 18.9 puntos; IC 95%, 13.3 a 24.5), con una mediana de tiempo hasta el vasopresor de 0.4 frente a 1.4 horas, y el volumen de líquido a las 24 horas fue de 1140 frente a 2248 ml (diferencia de −1108 ml; IC 95%, −1395 a −850), de modo que la comparación fue real y no un empate por falta de contraste. La mortalidad tampoco difirió: a los 90 días murió el 16.4% del grupo de vasopresores y el 14.4% del de líquidos (riesgo relativo 1.14; IC 95%, 0.85 a 1.54), con una razón de riesgos de 1.17 (IC 95%, 0.85 a 1.62), y a los 28 días fue del 12.9% frente al 10.0% (riesgo relativo 1.29; IC 95%, 0.91 a 1.85). Los días vivo y en domicilio a los 90 días fueron equivalentes (diferencia de 0.8 días; IC 95%, −1.9 a 3.5), y entre los días libres de soporte solo los días libres de vasopresor fueron ligeramente menores en el grupo de vasopresores (diferencia de −0.2 días; IC 95%, −0.5 a −0.1), un hallazgo esperable porque a ese grupo se le indicó el vasopresor antes, mientras que los días libres de ventilación y de reemplazo renal no difirieron. El hallazgo de seguridad más importante fue el edema pulmonar, mucho menos frecuente con la estrategia restrictiva, 0.6% frente a 5.0% (riesgo relativo 0.12; IC 95%, 0.03 a 0.39; p<0.001), lo que en términos naturales significa evitar este cuadro en alrededor de 1 de cada 23 pacientes tratados; las complicaciones del acceso vascular fueron escasas y similares, hubo un único evento adverso notificado, una hipertensión asintomática por error de la bomba de infusión en el grupo de vasopresores, y no se registraron eventos adversos graves ni isquemia en ninguno de los grupos. El efecto sobre el desenlace principal no difirió de forma relevante en ninguno de los subgrupos preespecificados, definidos por edad, sexo, lactato, gravedad por APACHE II, foco de infección y volumen de líquido previo; al ser preespecificados aportan más confianza que un hallazgo post hoc, aunque aquí solo confirman la ausencia de diferencia.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas claras: es grande y multicéntrico y alcanzó el tamaño previsto, con alta adherencia y una separación real entre estrategias sostenida durante toda la ventana de intervención; el desenlace principal es objetivo y está centrado en el paciente; y el análisis se hizo por intención de tratar con el comité y los estadísticos cegados hasta el final, lo que protege frente al sesgo en la interpretación. Frente a ellas, tres limitaciones principales: el diseño abierto, inevitable por la naturaleza de la intervención, que expone los desenlaces subjetivos al sesgo de notificación, hasta el punto de que los propios autores advierten que la diferencia en edema pulmonar pudo deberse en parte a un reporte desigual entre grupos no cegados; la generalizabilidad limitada, porque se excluyó a una proporción considerable de pacientes por limitación del esfuerzo terapéutico, por comorbilidades que exigían restringir líquidos como la insuficiencia cardiaca, o por haber recibido ya más de 2000 ml, de modo que los resultados aplican a un shock séptico temprano sin esas condiciones y difícilmente a entornos de bajos recursos; y una separación entre estrategias que, aunque real, fue parcial, ya que dos tercios del grupo de líquidos también recibieron vasopresores y una parte del grupo de vasopresores recibió bolos mayores de lo previsto, lo que acerca ambas ramas y podría diluir cualquier diferencia. A esto se añaden las desviaciones del protocolo, que se conservaron en el análisis por intención de tratar: algunos pacientes se aleatorizaron sin cumplir del todo un criterio de inclusión, con mayor frecuencia en el grupo de líquidos, unos pocos cumplían en realidad un criterio de exclusión como haber recibido más de 2000 ml, y cerca del 15% del grupo de vasopresores recibió un bolo mayor de 250 ml; ninguna invalida el resultado, pero conviene tenerlas presentes al juzgar la magnitud de la separación. La validez interna es razonable y la externa queda acotada por los criterios de exclusión.
Cálculos derivados del artículo
Las siguientes medidas no las ofrece el artículo, se derivan de las cifras que sí aporta y se limitan al edema pulmonar, el único desenlace con diferencia significativa. Partiendo de un riesgo del 4.98% en el grupo de líquidos (24 de 482) y del 0.62% en el de vasopresores (3 de 481), la reducción absoluta del riesgo es de 4.4 puntos, y su inverso da un número necesario a tratar de unos 23, es decir, hay que manejar con la estrategia de líquidos restringidos y vasopresores tempranos a unos 23 pacientes para evitar un caso de edema pulmonar, alrededor de 1 de cada 23. La reducción relativa del riesgo es cercana al 88%, coherente con el riesgo relativo de 0.12 que el artículo ya reporta. Dado que el desenlace principal y la mortalidad no mostraron diferencia, no se calcula para ellos un número necesario a tratar.
Conclusión
En adultos con shock séptico temprano en urgencias, empezar antes los vasopresores y restringir los líquidos no dio ni un solo día más vivo y fuera del hospital, con cifras idénticas de 76 días y una p de 1.00, ni redujo la mortalidad. Lo que sí demuestra con significancia estadística es una reducción del edema pulmonar con la estrategia restrictiva, del 5.0% al 0.6%. Ninguna estrategia resultó superior a la otra en supervivencia ni en tiempo fuera del hospital, de modo que ambas siguen siendo opciones razonables de reanimación inicial. En resumen, cambia la cantidad de líquido que entra, no el desenlace que importa.