Referencia y registro
El primer autor es Timothy D. Girard. El trabajo se publicó en New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 22 de octubre de 2018 en versión electrónica, con una actualización el 2 de noviembre de ese año, antes de su edición impresa del 27 de diciembre en el volumen 379, número 26. El ensayo, llamado MIND-USA, está registrado como NCT01211522. Lo financiaron becas del National Institutes of Health (AG035117 y TR000445) y el Geriatric Research Education and Clinical Center del Department of Veterans Affairs de Estados Unidos; ambos son organismos públicos de investigación, sin participación de la industria farmacéutica en la financiación del ensayo. En cuanto a conflictos de interés, el primer autor, Girard, solo declara la beca del National Institutes of Health que financió el estudio y ningún otro vínculo. El autor sénior y responsable de la correspondencia, E. Wesley Ely, declara honorarios personales de Pfizer Pharmaceuticals, la empresa que comercializa la ziprasidona, además de honorarios de Orion Pharmaceuticals y de Köhler, y participación en un consejo asesor de Masimo, todos fuera del trabajo presentado; el coautor Nathan Brummel también declara honorarios personales por participar en un consejo asesor de Pfizer. Ninguno de estos vínculos implicó financiamiento directo del ensayo por parte de estas empresas.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más ingresados en una unidad de cuidados intensivos médica o quirúrgica de Estados Unidos, que recibían ventilación con presión positiva invasiva o no invasiva, vasopresores o un balón de contrapulsación intraaórtico, y que presentaban delirium hipoactivo o hiperactivo detectado con el Método de Evaluación de la Confusión para la unidad de cuidados intensivos. La raza se autorreportó o fue determinada por el médico tratante: entre 79% y 85% de los pacientes eran blancos, 12% a 14% negros, y el resto de otras razas o de varias razas combinadas. La intervención fueron bolos intravenosos de haloperidol, hasta 20 mg al día, o de ziprasidona, hasta 40 mg al día, con una dosis inicial de 2.5 mg de haloperidol o 5 mg de ziprasidona cada 12 horas, la mitad en mayores de 70 años, que se duplicaba o se reducía a la mitad en cada evaluación según la presencia de delirium y los efectos secundarios. El comparador fue placebo, administrado con el mismo esquema de volumen y frecuencia. El desenlace fue el número de días vivo y libre de delirium o coma durante el periodo de intervención de 14 días. La hipótesis fue de superioridad: se esperaba que ambos antipsicóticos redujeran la duración del delirium y el coma frente a placebo y mejoraran otros desenlaces. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de tres brazos y grupos paralelos, fase 3. Multicéntrico porque se realizó en 16 centros médicos de Estados Unidos. Doble ciego porque ni el personal de investigación, ni el equipo tratante, ni los pacientes ni sus familias conocían la asignación de grupo. De superioridad porque buscaba demostrar que alguno de los dos fármacos era mejor que el placebo, no que fueran equivalentes a él.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos con tres brazos: cada paciente recibió una sola de las tres intervenciones, con asignación 1:1:1. La aleatorización se hizo con un esquema de bloques permutados generado por computadora y estratificado por centro, con bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento fue estricto, con el fármaco activo y el placebo preparados como soluciones incoloras en bolsas idénticas, lo que reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección en un desenlace parcialmente subjetivo como el delirium. El cálculo de tamaño de muestra buscaba 561 pacientes, 187 por brazo, para un poder del 80% que detectara una diferencia de 2 días entre grupos en el desenlace primario, con un nivel de significancia bilateral del 2.5% tras la corrección de Bonferroni para las dos comparaciones frente a placebo; se logró aleatorizar a 566 pacientes con delirium, por lo que se alcanzó el tamaño previsto. El poder estadístico del 80% significa que, si existiera una diferencia real de esa magnitud, el estudio tendría un 80% de probabilidad de detectarla como significativa. El análisis fue por intención de tratar, comparando los tres grupos con la prueba de Kruskal-Wallis en el análisis no ajustado y con regresión logística de momios proporcionales en el análisis ajustado; el protocolo especificaba calcular comparaciones por pares frente a placebo solo si la prueba global de heterogeneidad entre los tres brazos resultaba significativa, lo que en este ensayo no ocurrió.
Población estudiada
De 20 914 pacientes evaluados, 1183 otorgaron consentimiento informado y, de ellos, 566 (48%) desarrollaron delirium y cumplieron los criterios para la aleatorización: 184 a placebo, 192 a haloperidol y 190 a ziprasidona. Los criterios de exclusión, además del tipo de unidad de cuidados intensivos ya descrito, comprendieron deterioro cognitivo grave preexistente, definido por una puntuación de 4.5 o más en el cuestionario abreviado IQCODE, que va de 1.0 a 5.0 y en el que valores más altos indican peor deterioro cognitivo previo; alto riesgo de efectos adversos por embarazo, lactancia, antecedente de torsades de pointes, prolongación del intervalo QT o de síndrome neuroléptico maligno, o alergia a los fármacos del estudio; tratamiento antipsicótico en curso; estado moribundo; insuficiencia orgánica en rápida resolución; ceguera, sordera o incapacidad para comunicarse en inglés; privación de libertad; y participación en otro estudio incompatible. Un dato con peso clínico relevante es que casi el 90% de los pacientes tenía delirium hipoactivo y no hiperactivo, lo que limita la capacidad del ensayo para valorar de forma específica el efecto de los antipsicóticos sobre el delirium agitado, que es la forma que motiva históricamente su uso. Las características basales fueron similares entre los tres grupos: edad mediana de 59 a 61 años, entre 42% y 44% de mujeres, una puntuación mediana de 2 en el Índice de Comorbilidad de Charlson en los tres grupos, escala que va de 0 a 33 y en la que valores más altos indican mayor riesgo de muerte por enfermedades coexistentes; una puntuación APACHE II al ingreso entre 28 y 30, escala que va de 0 a 71 y en la que valores más altos indican mayor gravedad; y una puntuación SOFA en la aleatorización de 10 a 11, escala que va de 0 a 24 y en la que valores más altos reflejan mayor falla orgánica. Entre el 92% y el 95% de los pacientes recibía ventilación invasiva antes de la aleatorización. Los grupos resultaron homogéneos, sin diferencias basales relevantes. El estudio se realizó en 16 centros médicos de Estados Unidos. El reclutamiento se extendió de diciembre de 2011 a agosto de 2017. El seguimiento del desenlace primario fue de 14 días, con seguimiento adicional de la supervivencia hasta los 90 días.
Desenlaces
El desenlace primario fue el número de días vivo y libre de delirium o coma durante los 14 días de intervención, considerando como día con delirium cualquiera con al menos una evaluación positiva mediante el Método de Evaluación de la Confusión, y clasificando el tipo según la puntuación en la Escala de Sedación y Agitación de Richmond, que va de −5, sin respuesta a estímulos físicos, a +4, combativo, con delirium hiperactivo si la puntuación era mayor de 0 y delirium hipoactivo si era 0 o menor. Es un desenlace clínicamente relevante que combina supervivencia y estado mental. Los desenlaces secundarios de eficacia incluyeron la duración del delirium, el tiempo hasta quedar libre de ventilación mecánica, el tiempo hasta el alta exitosa de la unidad de cuidados intensivos y del hospital, el tiempo hasta el reingreso a la unidad, y la supervivencia a 30 y 90 días; todos son clínicamente relevantes, salvo la duración del delirium en sí misma, que es en parte un desenlace intermedio del mecanismo evaluado. Los desenlaces de seguridad fueron la incidencia de torsades de pointes y de síndrome neuroléptico maligno, y la gravedad de los síntomas extrapiramidales medida con la Escala de Simpson-Angus modificada, un instrumento de 5 componentes puntuados de 0 a 4 cada uno, en el que puntuaciones más altas indican síntomas extrapiramidales más graves.
Resultados
El desenlace primario no mostró diferencia significativa entre los tres grupos: la mediana ajustada de días vivo y libre de delirium o coma fue de 8.5 días (IC 95%, 5.6 a 9.9) con placebo, 7.9 días (IC 95%, 4.4 a 9.6) con haloperidol y 8.7 días (IC 95%, 5.9 a 10.0) con ziprasidona, con una p de 0.26 para el efecto global entre los tres grupos. Como el análisis global no alcanzó significancia, el protocolo especificaba no calcular valores de p para las comparaciones por pares; aun así, se reportan las razones de momios ajustadas frente a placebo, 0.88 (IC 95%, 0.64 a 1.21) para haloperidol y 1.04 (IC 95%, 0.73 a 1.48) para ziprasidona, ambas con intervalos que cruzan la unidad. Al no existir diferencia en el desenlace primario, no corresponde calcular reducción absoluta del riesgo ni número necesario a tratar. Los desenlaces secundarios tampoco mostraron diferencias: los días con delirium, los días con delirium hiperactivo o hipoactivo por separado, y los días con coma tuvieron razones de momios con intervalos de confianza que incluyeron la unidad frente a placebo con ambos fármacos. El tiempo hasta quedar libre de ventilación mecánica, hasta el alta de cuidados intensivos, hasta el reingreso a la unidad y hasta el alta hospitalaria tampoco difirió, con razones de riesgo cuyos intervalos de confianza cruzaron la unidad en todas las comparaciones. La mortalidad a 30 días fue de 27% con placebo, 26% con haloperidol y 28% con ziprasidona, sin diferencias significativas; a 90 días fue de 34%, 38% y 34%, respectivamente, tampoco significativas, aunque la razón de riesgo de muerte a 90 días con haloperidol frente a placebo, 1.17 (IC 95%, 0.99 a 1.40), rozó el límite de la significancia sin alcanzarla. En seguridad, la sedación excesiva, el evento más frecuente, no difirió entre grupos; la prolongación del intervalo QT corregido fue más frecuente con ziprasidona que con haloperidol o placebo, y se registraron dos casos de torsades de pointes en el grupo de haloperidol, ninguno de los cuales había recibido el fármaco en los 4 días previos a la arritmia. Un paciente del grupo de haloperidol suspendió el tratamiento por sospecha de síndrome neuroléptico maligno, diagnóstico que después se descartó; tres pacientes, uno de cada grupo, suspendieron el tratamiento por síntomas extrapiramidales, y uno del grupo de haloperidol lo suspendió específicamente por distonía. Los abandonos del protocolo fueron similares entre los tres brazos, 5 en placebo, 3 en haloperidol y 7 en ziprasidona. El efecto de los antipsicóticos sobre la duración del delirium, el coma y la supervivencia a 90 días varió según la edad, pero el ensayo no tuvo poder suficiente para extraer conclusiones firmes de ese subgrupo; no hubo interacción significativa entre la gravedad de la enfermedad al momento de la aleatorización y el efecto de los antipsicóticos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del ensayo destacan su tamaño de muestra amplio, con más de quinientos pacientes aleatorizados y suficiente para el poder calculado; los criterios de inclusión amplios, que favorecen la generalización de los resultados a la población real de pacientes con delirium en cuidados intensivos; y un cegamiento riguroso, con medicamento y placebo indistinguibles, que minimiza el sesgo de desempeño y de detección. Entre las limitaciones, casi el 90% de los pacientes tenía delirium hipoactivo, lo que deja al ensayo con poca capacidad para valorar el efecto de los antipsicóticos sobre el delirium hiperactivo, que es la forma que históricamente motiva su uso clínico; el estudio evaluó dos antipsicóticos concretos con dosis específicas, por lo que no descarta un posible beneficio con otros fármacos o esquemas de dosis distintos; y aunque el ensayo tuvo poder adecuado para detectar una diferencia de 2 días en el desenlace primario, no puede excluir un efecto real de menor magnitud. La validez interna es alta, gracias a la aleatorización adecuada y el cegamiento riguroso; la validez externa es buena para pacientes con insuficiencia respiratoria aguda o choque y delirium predominantemente hipoactivo en centros de Estados Unidos, aunque limitada para poblaciones con predominio de delirium hiperactivo o agitación por abstinencia alcohólica, que quedaron infrarrepresentadas.
Conclusión
Con base en el desenlace primario y en los desenlaces secundarios de eficacia, ni el haloperidol ni la ziprasidona, comparados con placebo, alteraron de forma significativa la duración del delirium ni del coma en pacientes críticamente enfermos con insuficiencia respiratoria aguda o choque. Ni el haloperidol ni la ziprasidona acortaron el delirium frente a placebo. El estudio no permite concluir que estos antipsicóticos sean ineficaces en subgrupos específicos, como el delirium hiperactivo, dado que la mayoría de los pacientes incluidos tenía la forma hipoactiva, pero sí establece que, en la población general de pacientes críticos con delirium mixto, su uso rutinario no ofrece un beneficio demostrable sobre la duración del trastorno ni sobre la supervivencia.