Referencia y registro
El primer autor es Jason L. Sperry, quien contribuyó por igual con el segundo autor, Francis X. Guyette. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. El artículo no consigna una fecha de publicación electrónica distinta de la edición impresa del 26 de julio de 2018, por lo que esa es la fecha que se usa aquí; conviene advertir que esto conviene verificarlo de forma manual contra el sitio de la revista. El ensayo, llamado PAMPer, está registrado como NCT01818427. Lo financió una beca del U.S. Army Medical Research and Materiel Command, es decir, un organismo militar de investigación, sin relación con un fabricante comercial, porque el plasma se obtuvo de bancos de sangre institucionales y no de un producto patentado por una empresa. En cuanto a los conflictos de interés, la mayoría de los coautores declara únicamente el financiamiento militar del propio ensayo, sin vínculos personales adicionales; el Dr. Neal es la excepción relevante, pues reporta honorarios y becas de Janssen Pharmaceuticals, honorarios de CSL Behring, beca y equipo de Haemonetics, beca de Accriva Diagnostics, y una patente sobre inhibidores de TLR4, aunque ninguna de estas empresas fabrica el producto evaluado en el ensayo.
Pregunta de investigación
La población fueron pacientes traumatizados en riesgo de choque hemorrágico, trasladados por transporte aéreo medicalizado desde la escena del accidente o transferidos desde un hospital referente hacia un centro de trauma participante, en varios estados de Estados Unidos. La raza se autorreportó: alrededor de 84% a 90% blancos y 6% a 11% negros, sin diferencias relevantes entre grupos. La intervención fue la administración de 2 unidades de plasma descongelado, de grupo AB o de grupo A con título bajo de anti-B, iniciada por el equipo de transporte aéreo antes de cualquier otro líquido de reanimación y completada aunque la infusión siguiera en curso al llegar al centro de trauma. El comparador fue la reanimación estándar sin plasma prehospitalario, basada principalmente en cristaloides; en 13 de las 27 bases aéreas participantes, los equipos también portaban de forma rutinaria 2 unidades de glóbulos rojos universales. El desenlace fue la mortalidad a 30 días. La hipótesis fue que el plasma prehospitalario reduciría esa mortalidad. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado pragmático, multicéntrico, por conglomerados, en fase 3, de superioridad, con grupos paralelos, abierto porque no era posible ocultar la administración de un hemoderivado, aunque el personal que evaluó el desenlace desconocía la asignación. Multicéntrico, porque participaron 9 centros de trauma, mejora la representatividad del hallazgo. Superioridad significa que el objetivo era demostrar que el plasma prehospitalario era mejor que la reanimación estándar, no que era igual ni que no era peor.
Diseño metodológico
La arquitectura del ensayo fue por conglomerados de una sola etapa: en lugar de aleatorizar a cada paciente, se aleatorizaron las 27 bases de transporte aéreo, que quedaban asignadas en bloques de 2, 4 o 6 meses al grupo de plasma o al de reanimación estándar, debido a la disponibilidad limitada y la corta vida útil, de 5 días, del plasma descongelado de donante universal. La secuencia de bloques se generó por computadora, lo que confiere bajo riesgo de sesgo en el orden de asignación, pero el propio diseño por conglomerados produjo un desequilibrio importante en el número de pacientes entre los dos grupos, 230 frente a 271, porque el tamaño de cada base variaba. El cegamiento fue imposible para el personal prehospitalario y los médicos receptores, dado que la intervención era un hemoderivado con trazabilidad obligatoria, lo que introduce riesgo de sesgo de desempeño; sin embargo, quienes evaluaron el desenlace de mortalidad desconocían la asignación, lo que limita ese riesgo para un desenlace tan objetivo como la muerte. El cálculo de tamaño de muestra previó 32 conglomerados de 16 pacientes cada uno, unos 530 pacientes prehospitalarios, para lograr un poder del 88% y detectar una diferencia de 14 puntos porcentuales entre 22% y 8% de mortalidad; a mitad del reclutamiento, el tamaño planeado se amplió a 564 pacientes porque la proporción de pacientes inelegibles en el entorno prehospitalario fue mayor de lo estimado. Se alcanzaron 523 pacientes aleatorizados y 501 en la cohorte por intención de tratar modificada; como la mortalidad observada en el grupo estándar terminó siendo más alta, 33%, que la asumida en el cálculo original, 22%, el estudio no perdió poder estadístico pese al reclutamiento algo menor al ajustado. El análisis fue por intención de tratar modificada, es decir, se incluyó a todos los pacientes que cumplieron los criterios y no retiraron el consentimiento, independientemente del tratamiento efectivamente recibido; este enfoque no estaba preespecificado en el protocolo original, lo cual los propios autores reconocen como una limitación.
Población estudiada
Se aleatorizaron 523 pacientes en 27 bases, de los cuales 501 cumplieron todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión y conformaron la cohorte analizada: 230 en el grupo de plasma y 271 en el de reanimación estándar. Los criterios de inclusión fueron un episodio de hipotensión, presión sistólica menor de 90 mmHg, con taquicardia mayor de 108 latidos por minuto, o bien hipotensión grave, presión sistólica menor de 70 mmHg, en cualquier momento antes de llegar al centro de trauma. Los criterios de exclusión, doce en total, incluían edad mayor de 90 o menor de 18 años, imposibilidad de acceso intravenoso o intraóseo, caída aislada de pie, lesión cervical documentada, condición de prisionero o embarazo conocidos, paro traumático con más de 5 minutos de reanimación cardiopulmonar, lesión cerebral penetrante, ahogamiento o ahorcamiento aislados, quemaduras en más del 20% de la superficie corporal, ingreso como hospitalizado en un hospital referente, y objeción del paciente o un familiar. La mayoría de los pacientes, 72.7%, eran varones, con edad mediana de 44 a 46 años; 82.4% tuvo trauma contuso y el puntaje de gravedad de la lesión, que va de 0 a 75 y por encima de 15 indica trauma mayor, tuvo una mediana de 22. Los grupos fueron comparables en casi todas las características basales, con dos excepciones relevantes: el grupo estándar recibió más volumen de cristaloide prehospitalario, mediana de 900 frente a 500 mililitros, y más transfusión prehospitalaria de glóbulos rojos, 42.1% frente a 26.1%; ambas diferencias son consecuencia directa del diseño, porque los pacientes hipotensos del grupo estándar, al no recibir plasma, se resucitaron con más cristaloide y sangre, lo que en teoría podría favorecer la coagulopatía por dilución y empeorar el pronóstico de ese grupo por una vía distinta al plasma, motivo por el cual el análisis principal se ajustó por ambas variables. El estudio se realizó en 9 centros de trauma de Pensilvania, Tennessee, Kentucky, Ohio y Texas, con reclutamiento entre mayo de 2014 y octubre de 2017, ampliado en tamaño planeado a mitad de este periodo. El seguimiento fue de 30 días tras la aleatorización, sin datos de seguimiento posterior.
Desenlaces
El desenlace primario fue la mortalidad por cualquier causa a los 30 días tras la aleatorización, un desenlace clínicamente relevante e inequívoco. Los desenlaces secundarios preespecificados fueron la mortalidad a las 24 horas y la mortalidad intrahospitalaria, ambos también clínicamente relevantes; el volumen de hemoderivados y de líquidos de reanimación administrados en las primeras 24 horas, un desenlace de uso de recursos; la incidencia de falla multiorgánica, de lesión pulmonar aguda o síndrome de dificultad respiratoria aguda, y de infección nosocomial, desenlaces clínicamente relevantes que además sirven como marcadores de seguridad ante el temor de que el plasma amplificara la respuesta inflamatoria; y los índices de coagulopatía medidos por la razón de tiempo de protrombina y por tromboelastografía, desenlaces subrogados de laboratorio. La razón de tiempo de protrombina es un valor de lectura inmediata para el especialista, en el que cifras más altas indican mayor coagulopatía. La seguridad se centró en reacciones alérgicas y transfusionales, incluida la lesión pulmonar aguda relacionada con transfusión.
Resultados
Los datos del desenlace primario estuvieron disponibles en 481 de los 501 pacientes, 96.0%; en los 20 restantes, con estado vital desconocido a los 30 días, se imputaron los datos mediante imputación múltiple, según lo preespecificado. La mortalidad a 30 días fue 23.2% en el grupo de plasma frente a 33.0% en el grupo estándar, una diferencia de −9.8 puntos porcentuales (IC 95%, −18.6 a −1.0; p=0.03). En un modelo de regresión multivariante ajustado por el volumen de cristaloide prehospitalario y la transfusión prehospitalaria de glóbulos rojos, y estratificado por base aérea, el plasma se asoció con una razón de momios de muerte de 0.61 (IC 95%, 0.40 a 0.91; p=0.02), es decir, un riesgo de morir 39% menor que con la reanimación estándar. Un modelo de riesgos proporcionales de Cox con el mismo ajuste mostró un cociente de riesgos instantáneos de 0.64 (IC 95%, 0.45 a 0.91; p=0.01), con separación de las curvas de supervivencia desde las 3 horas posteriores a la aleatorización, mantenida hasta el día 30. El efecto fue consistente en los 9 subgrupos preespecificados, sin heterogeneidad del tratamiento, incluidos pacientes con y sin lesión cerebral traumática grave, con y sin transfusión masiva, y con mecanismo de lesión contuso o penetrante, sin interacciones significativas tras ajustar por comparaciones múltiples. La mortalidad a 24 horas también fue menor con plasma, 13.9% frente a 22.1%, y la mortalidad intrahospitalaria igualmente, 22.2% frente a 32.5%; sin embargo, tras corregir por el número de comparaciones secundarias mediante un ajuste de Bonferroni, ninguna de las dos alcanzó significancia. Solo la razón de tiempo de protrombina inicial se mantuvo significativamente más baja con plasma tanto en el análisis observado como en el ajustado, 1.2 frente a 1.3 (p<0.001). No hubo diferencias en el volumen de hemoderivados transfundidos, en la falla multiorgánica, en la lesión pulmonar aguda o síndrome de dificultad respiratoria aguda, ni en la infección nosocomial. En seguridad, 6 pacientes del grupo de plasma (2.6%) tuvieron algún evento adverso relacionado con el régimen del ensayo frente a 2 del grupo estándar (0.7%); las reacciones alérgicas o transfusionales ocurrieron en 5 de 230 pacientes de plasma (2.2%) frente a 1 de 271 del grupo estándar (0.4%), sin alcanzar significancia estadística, y todas se clasificaron como leves y se resolvieron sin secuelas; no se documentó ningún caso de lesión pulmonar aguda relacionada con transfusión. De los 10 eventos adversos relacionados con el tratamiento del ensayo, 3 fueron graves: 1 en el grupo de plasma, una reacción transfusional, y 2 en el grupo estándar, síndrome de dificultad respiratoria aguda y sepsis. Los abandonos por pérdida de seguimiento o retiro de consentimiento fueron 19 de 239 pacientes enrolados en bases asignadas a plasma y 23 de 284 en bases asignadas al grupo estándar, sobre todo por imposibilidad de localizar al contacto o por retiro voluntario del consentimiento, sin relación documentada con eventos adversos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan el diseño pragmático con criterios de inclusión simples basados en signos vitales, la consistencia del beneficio en los 9 subgrupos preespecificados, lo que respalda la generalizabilidad del hallazgo, y la magnitud del efecto obtenida con un volumen relativamente pequeño de plasma, apenas 2 unidades. Entre las limitaciones, el diseño por conglomerados, necesario por la corta vida útil del plasma, impidió el cegamiento e introdujo un desequilibrio en el número de pacientes por grupo, lo que constituye un riesgo de sesgo de desempeño; el análisis por intención de tratar modificada no estaba preespecificado en el protocolo original; y el material suplementario documenta un número mayor de desviaciones de protocolo en el grupo de plasma que en el estándar, 94 frente a 66, incluida una mayor proporción de pacientes que en realidad cumplían un criterio de exclusión, 16 frente a 6, aunque estos pacientes se conservaron en el análisis por intención de tratar y no se excluyeron por ello. La validez interna es razonable gracias al ajuste estadístico por los desequilibrios basales en volumen de cristaloide y transfusión prehospitalaria; la validez externa es alta dado el carácter multicéntrico y pragmático del ensayo, aunque limitada a sistemas de transporte aéreo de trauma civil en Estados Unidos.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo, sino que se derivan de los datos que este ofrece. A partir de la reducción absoluta del riesgo ya reportada, 9.8 puntos porcentuales, el número necesario a tratar es su inverso: 1 dividido entre 0.098, lo que da aproximadamente 10 pacientes que sería necesario tratar con plasma prehospitalario, en lugar de reanimación estándar, para evitar una muerte adicional a los 30 días; dicho como frecuencia natural, alrededor de 1 de cada 10 pacientes tratados evita morir gracias al plasma. La reducción relativa del riesgo, calculada como esa diferencia absoluta dividida entre el riesgo del grupo estándar, 9.8 entre 33.0, es de aproximadamente 30%, es decir, el riesgo de morir a los 30 días se redujo cerca de un tercio con el plasma prehospitalario frente a la reanimación estándar.
Conclusión
Con base en el desenlace primario, la administración prehospitalaria de plasma redujo la mortalidad a 30 días frente a la reanimación estándar en pacientes traumatizados en riesgo de choque hemorrágico. Administrar plasma durante el traslado aéreo, antes de llegar al hospital, redujo la mortalidad a los 30 días. El estudio no permite concluir sobre el efecto del plasma prehospitalario en las complicaciones inflamatorias tardías, como la falla multiorgánica o la lesión pulmonar aguda, porque ninguna de ellas mostró diferencia significativa entre los grupos.