Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Michael J. Mack. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Se publicó en línea el 16 de marzo de 2019 y apareció en la edición impresa del 2 de mayo de ese año. El ensayo, llamado PARTNER 3, está registrado como NCT02675114. Lo financió por completo Edwards Lifesciences, la empresa fabricante de la válvula SAPIEN 3 empleada en el grupo de intervención; el patrocinador diseñó el protocolo junto al comité directivo, con orientación de la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense, y participó en la selección de los sitios, la recolección y el monitoreo de los datos y el análisis estadístico. En cuanto a conflictos de interés, prácticamente todo el comité de autores declara vínculos económicos, la mayoría con el propio patrocinador: Mack recibió honorarios de consultoría de Gore y actuó como investigador principal remunerado para Edwards y Abbott; Leon recibió apoyo a la investigación y honorarios de junta asesora, pagados a su institución, de Medtronic, Abbott y Boston Scientific, además de acciones de esta última; Thourani, Russo, Cohen, Szeto, Babaliaros y Webb declaran honorarios de consultoría, conferencias o de investigador para Edwards; y varios coautores más, entre ellos Kodali, Leipsic, Hahn, Blanke y Genereux, reportan además vínculos con fabricantes competidores como Medtronic, Abbott, Boston Scientific y Circle Cardiovascular Imaging. Ningún autor declaró carecer por completo de conflictos.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos con estenosis aórtica calcificada grave y bajo riesgo de muerte con la cirugía, definido por una puntuación STS-PROM (Society of Thoracic Surgeons Predicted Risk of Mortality, que estima el riesgo de muerte a 30 días de la cirugía cardiaca en una escala de 0 a 100%, donde un valor más alto indica mayor riesgo) menor de 4%, con acuerdo entre el equipo local y el comité de revisión de casos del ensayo, y candidatos a TAVI transfemoral con el sistema SAPIEN 3. Se excluyó a los pacientes con fragilidad clínica, válvulas bicúspides, o cualquier característica anatómica que aumentara el riesgo de complicaciones con alguna de las dos técnicas. La distribución racial, reportada por el propio paciente, fue mayoritariamente blanca, con un 7.7% de raza no blanca en el grupo TAVI y un 9.9% en el de cirugía. El estudio se hizo en 71 centros, la gran mayoría en Estados Unidos, con unos pocos en Canadá, Australia, Nueva Zelanda y Japón. La intervención fue el implante percutáneo de la válvula SAPIEN 3, de tercera generación y expandible por balón, por vía exclusivamente transfemoral; el procedimiento se hizo con sedación consciente en dos tercios de los casos, con valvuloplastia con balón antes o después a criterio del operador, y los pacientes recibieron aspirina (81 mg) y clopidogrel (al menos 300 mg) antes del procedimiento, con indicación de continuarlos al menos 1 mes más. El comparador fue el reemplazo valvular aórtico quirúrgico con una válvula bioprotésica disponible comercialmente, realizado de forma mínimamente invasiva en cerca de una cuarta parte de los casos. El desenlace principal fue un compuesto de muerte por cualquier causa, ictus, o rehospitalización a 1 año. El estudio planteó primero una hipótesis de no inferioridad, con un margen preespecificado de 6 puntos porcentuales, y si esta se cumplía, pasaba a probar la superioridad de la TAVI. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, es decir, sin cegamiento posible dada la naturaleza tan distinta de un procedimiento quirúrgico y uno percutáneo, de no inferioridad seguido de superioridad, y de grupos paralelos, con asignación 1:1.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, sin cruce permitido entre los brazos asignados. La aleatorización se hizo con un sistema electrónico, en bloques de 4 y estratificada por centro, lo que ofrece un riesgo bajo de sesgo de selección. El diseño abierto es la principal vulnerabilidad del ensayo, y aquí pesa más que en otros estudios similares porque los eventos que componen el desenlace principal y los desenlaces secundarios clave fueron adjudicados por un comité de eventos clínicos cuyos miembros conocían la asignación de tratamiento, sin el resguardo de una evaluación ciega que sí existe en otros ensayos de TAVI. El análisis principal se hizo en la población que efectivamente recibió el procedimiento asignado, conocida como "as-treated", con análisis de sensibilidad por intención de tratar y con imputación múltiple de los datos faltantes, ambos consistentes con el resultado principal. Se calculó que hacían falta 864 pacientes para un poder del 90% en la prueba de no inferioridad, asumiendo una tasa a 1 año del 14.6% con TAVI y del 16.6% con cirugía; la muestra se amplió a 1000 para compensar retiros, cruces de tratamiento y pérdidas de seguimiento. Para los desenlaces secundarios clave, se aplicó una prueba jerárquica con un método de compuerta que solo permite reclamar significancia estadística en un desenlace si el anterior en el orden preespecificado también la alcanzó, lo que controla el error de tipo I sin necesidad de ajustar cada valor de p por separado.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1000 pacientes en 71 centros entre marzo de 2016 y octubre de 2017: 979 en Estados Unidos, 8 en Canadá, 7 en Australia o Nueva Zelanda y 6 en Japón. De ellos, 503 fueron asignados a TAVI y 497 a cirugía, pero el procedimiento asignado se realizó en 496 y 454 respectivamente, que constituyeron la población de análisis principal; el resto, sobre todo en el grupo quirúrgico, se retiró del estudio, en su mayoría porque el paciente decidió no operarse o prefirió la cirugía fuera del ensayo. Los criterios de inclusión y exclusión fueron numerosos: además del riesgo quirúrgico bajo ya descrito, se exigía un tamaño de anillo aórtico compatible con las válvulas disponibles de 20, 23, 26 o 29 mm y una anatomía iliofemoral que permitiera el paso seguro del introductor; se excluía a los pacientes con infarto reciente, válvula uni o bicúspide, regurgitación aórtica o mitral grave, válvula protésica previa, enfermedad coronaria compleja no revascularizable, enfermedad carotídea sintomática, discrasias sanguíneas, inestabilidad hemodinámica o respiratoria reciente, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, disfunción ventricular grave, masa o trombo intracardiaco, intolerancia a los antitrombóticos, un ictus reciente, insuficiencia renal avanzada, endocarditis reciente, o enfermedad pulmonar o hipertensión pulmonar graves. En las características basales, la edad media rondó los 73 años en ambos grupos, con alrededor de dos tercios de varones, una puntuación STS-PROM media de apenas 1.9% (muy por debajo del umbral de riesgo alto) y un EuroSCORE II medio de 1.5, otra escala de riesgo quirúrgico con el mismo rango e interpretación. La única diferencia basal significativa fue una mayor proporción de pacientes con clase funcional NYHA III o IV en el grupo TAVI (31.2% frente a 23.8%), lo que en todo caso jugaría en contra del resultado favorable a la TAVI, no a su favor. El resto de las variables, como la enfermedad coronaria, la diabetes, la fibrilación auricular, la función renal o la fracción de eyección, fueron similares entre los grupos, lo que confirma una aleatorización bien lograda. El seguimiento del desenlace principal llegó a 1 año, con datos disponibles para el 98.4% de los pacientes; el protocolo contempla continuar el seguimiento clínico y ecocardiográfico durante al menos 10 años para evaluar la durabilidad de las válvulas.
Desenlaces
El desenlace principal fue el compuesto de muerte por cualquier causa, ictus, o rehospitalización relacionada con el procedimiento, la válvula o la insuficiencia cardiaca, todo ello a 1 año. Los desenlaces secundarios clave, sometidos a la prueba jerárquica ya descrita, fueron el ictus a 30 días, el compuesto de muerte o ictus a 30 días, la fibrilación auricular de nueva aparición a 30 días, la duración de la hospitalización índice, y un resultado de tratamiento deficiente definido como la muerte o una puntuación baja en el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) a 30 días. El KCCQ es un cuestionario de calidad de vida específico para la insuficiencia cardiaca, con un rango de 0 a 100 en el que las puntuaciones más altas indican menos limitaciones físicas y mayor bienestar. Otros desenlaces secundarios, sin corrección por comparaciones múltiples, incluyeron el cambio en la clase NYHA, la distancia de caminata de 6 minutos, la muerte o el ictus discapacitante a 1 año, los hallazgos ecocardiográficos, y desenlaces de seguridad como las complicaciones vasculares mayores, los nuevos marcapasos, el bloqueo de rama izquierda nuevo, la regurgitación paravalvular y el sangrado. La muerte, el ictus y la rehospitalización son desenlaces clínicamente relevantes; la calidad de vida y la caminata son funcionales y centrados en el paciente; los hallazgos ecocardiográficos son intermedios.
Resultados
El desenlace primario compuesto ocurrió en el 8.5% de los pacientes con TAVI frente al 15.1% con cirugía, una diferencia absoluta de −6.6 puntos porcentuales (IC 95%, −10.8 a −2.5; p<0.001 para no inferioridad) y una razón de riesgo instantáneo de 0.54 (IC 95%, 0.37 a 0.79; p=0.001 para superioridad); tanto el criterio de no inferioridad como el de superioridad se cumplieron. Un análisis alternativo con el método de razón de victorias, que compara a los pacientes por parejas, confirmó el resultado (razón de victorias 1.88; IC 95%, 1.29 a 2.76). Sin embargo, al examinar los tres componentes del compuesto por separado, ninguno alcanzó significancia individual: la muerte fue del 1.0% frente al 2.5% (HR 0.41; IC 95%, 0.14 a 1.17), el ictus del 1.2% frente al 3.1% (HR 0.38; IC 95%, 0.15 a 1.00) y la rehospitalización del 7.3% frente al 11.0% (HR 0.65; IC 95%, 0.42 a 1.00); el beneficio del compuesto depende, por tanto, de la suma de estos tres efectos parciales y no de uno solo con fuerza propia. Entre los desenlaces secundarios clave, probados en orden jerárquico, la fibrilación auricular de nueva aparición a 30 días fue mucho menos frecuente con TAVI (5.0% frente a 39.5%; HR 0.10; IC 95%, 0.06 a 0.16; p<0.001), la hospitalización índice fue más corta (mediana de 3 frente a 7 días; p<0.001), el resultado de tratamiento deficiente a 30 días fue menos común (3.9% frente a 30.6%; diferencia −26.7 puntos; IC 95%, −31.4 a −22.1; p<0.001), y tanto el compuesto de muerte o ictus como el ictus aislado a 30 días fueron menores con TAVI (1.0% frente a 3.3%, p=0.01; y 0.6% frente a 2.4%, p=0.02, respectivamente). La muerte o el ictus discapacitante a 1 año también fue menor con TAVI (1.0% frente a 2.9%), aunque este desenlace no llevaba corrección por multiplicidad. El alta a domicilio o autocuidado fue mucho más frecuente tras la TAVI (95.8% frente a 73.1% con cirugía). En seguridad, no hubo diferencias significativas en las complicaciones vasculares mayores ni en la colocación de nuevos marcapasos, pero el bloqueo de rama izquierda de nueva aparición a 1 año fue mucho más frecuente con TAVI (23.7% frente a 8.0%; HR 3.43; IC 95%, 2.32 a 5.08), mientras que el sangrado grave o mayor fue mucho más frecuente con la cirugía (24.5% frente a 3.6% con TAVI; HR 0.12; IC 95%, 0.07 a 0.21). La regurgitación paravalvular moderada o grave no difirió entre grupos, pero la leve sí fue más frecuente con TAVI a 1 año (29.4% frente a 2.1%). No hubo trombosis valvular con repercusión clínica; solo 6 pacientes, 5 con TAVI y 1 con cirugía, mostraron hallazgos de imagen sugestivos de trombosis subclínica, sin síntomas. Los pacientes con TAVI mostraron una recuperación funcional más rápida en la clase NYHA, la distancia de caminata y el puntaje KCCQ que los operados. Los análisis de 8 subgrupos preespecificados, como la edad, el sexo, la puntuación de riesgo, la fracción de eyección o la clase NYHA basal, no mostraron ninguna interacción significativa, lo que respalda la consistencia del beneficio en toda la población de bajo riesgo estudiada. Los abandonos y retiros del estudio, tanto tempranos como tardíos, fueron más frecuentes en el grupo quirúrgico que en el de TAVI.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas claras: fue el primero en probar la TAVI frente a la cirugía específicamente en pacientes de bajo riesgo quirúrgico, con una jerarquía de pruebas preespecificada que protege contra el hallazgo casual en los múltiples desenlaces secundarios; los resultados del desenlace primario se mantuvieron consistentes en varios análisis de sensibilidad, incluidos el análisis por intención de tratar y la imputación múltiple de datos faltantes; y el seguimiento del desenlace principal fue casi completo, con datos disponibles en el 98.4% de los pacientes. Frente a ellas, tres limitaciones importantes: la adjudicación no ciega de los eventos, ya que el comité de eventos clínicos conocía la asignación de tratamiento, lo que introduce un riesgo de sesgo de detección mayor que en ensayos donde ese comité sí se mantiene ciego; el hecho de que ninguno de los tres componentes individuales del desenlace compuesto alcanzara significancia por separado, de modo que el resultado positivo depende de la suma de efectos parciales y no de un solo desenlace duro con fuerza propia; y un seguimiento limitado a 1 año, insuficiente para valorar la durabilidad estructural de la válvula a largo plazo, que es, según reconoce el propio estudio, su limitación más relevante. A esto se suma que la población excluyó a pacientes frágiles, con válvulas bicúspides o con anatomía desfavorable para el acceso transfemoral, y que los resultados solo son aplicables a la válvula SAPIEN 3 implantada por esta vía y por operadores expertos. La validez interna es alta gracias al diseño jerárquico y a los análisis de sensibilidad; la validez externa se limita a los pacientes similares a los aquí descritos, mayoritariamente de origen blanco y de países de renta alta.
Cálculos derivados del artículo
Las siguientes medidas no las ofrece el artículo tal cual; se derivan de las cifras que sí reporta. Para el desenlace primario compuesto, partiendo de un 15.1% con cirugía frente a un 8.5% con TAVI, la reducción absoluta del riesgo de 6.6 puntos porcentuales que el propio estudio calcula arroja un número necesario a tratar de aproximadamente 15: hace falta tratar con TAVI a 15 pacientes de bajo riesgo, en lugar de operarlos, para evitar un evento del compuesto de muerte, ictus o rehospitalización, es decir, alrededor de 1 de cada 15. Para la fibrilación auricular de nueva aparición a 30 días, del 39.5% con cirugía frente al 5.0% con TAVI, la reducción absoluta es de 34.5 puntos, con un número necesario a tratar de apenas 3: por cada 3 pacientes que reciben TAVI en lugar de cirugía se evita un episodio de fibrilación auricular postoperatoria, alrededor de 1 de cada 3. Para el bloqueo de rama izquierda nuevo a 1 año, del 23.7% con TAVI frente al 8.0% con cirugía, el aumento absoluto del riesgo es de 15.7 puntos, con un número necesario para dañar de aproximadamente 6: por cada 6 pacientes tratados con TAVI en lugar de cirugía aparece un bloqueo de rama nuevo adicional.
Conclusión
En pacientes con estenosis aórtica grave y bajo riesgo quirúrgico, la TAVI transfemoral con la válvula SAPIEN 3 fue superior a la cirugía en el compuesto de muerte, ictus o rehospitalización a 1 año, 8.5% frente a 15.1%, con menos fibrilación auricular postoperatoria y estancias más cortas, aunque con más bloqueo de rama izquierda nuevo. El estudio demuestra, con significancia estadística, que la TAVI no es solo una alternativa para pacientes inoperables o de alto riesgo, sino una opción al menos tan buena, y en este compuesto mejor, incluso en quienes tienen bajo riesgo quirúrgico; no permite concluir nada sobre la durabilidad de la válvula más allá de 1 año, una pregunta que el propio estudio deja abierta para su seguimiento a 10 años.