Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Martin B. Leon. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. El artículo se publicó en línea el 22 de septiembre de 2010 y apareció en la edición impresa del 21 de octubre de ese mismo año. El ensayo, llamado PARTNER, corresponde a la cohorte de pacientes considerados no aptos para cirugía y está registrado como NCT00530894. Lo financió por completo Edwards Lifesciences, la empresa fabricante de la válvula SAPIEN empleada en el grupo de intervención; el patrocinador diseñó el protocolo junto al comité directivo del estudio y participó en la selección de los centros y en la recolección y el monitoreo de los datos, aunque el comité ejecutivo y los investigadores principales tuvieron acceso irrestricto a los datos y redactaron el manuscrito. En cuanto a conflictos de interés, la mayoría de los autores declara vínculos económicos con Edwards Lifesciences: la coordinadora de datos Jodi Akin es empleada de la empresa y posee opciones sobre acciones, y el bioestadístico William Anderson también posee acciones y recibe honorarios de consultoría de Edwards. El primer autor, Leon, declara honorarios de consultoría de Medtronic y opciones accionarias en Sadra Medical, sin vínculos directos con Edwards. Otros coautores, entre ellos Mack, Miller, Webb, Pocock, Makkar, Fontana, Block, Pichard, Bavaria y Douglas, declaran honorarios de conferencias, apoyo a la investigación o consultorías con Edwards Lifesciences o con fabricantes competidores como Medtronic, St. Jude Medical o Abbott.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos con estenosis aórtica calcificada grave y síntomas cardiacos, definida por un área valvular menor de 0.8 cm2, un gradiente medio de 40 mmHg o más, o una velocidad del jet aórtico de 4.0 m por segundo o más, con clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) II, III o IV. A diferencia de otras cohortes del programa PARTNER, estos pacientes habían sido evaluados por un cardiólogo y dos cirujanos cardiacos, quienes coincidieron en que la probabilidad de muerte o de una complicación grave e irreversible con la cirugía superaba el 50%, por lo que no eran candidatos quirúrgicos en absoluto. El estudio se hizo en 21 centros, 17 de ellos en Estados Unidos. La raza o etnia no se reporta. La intervención fue el implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI) por vía transfemoral con el sistema Edwards SAPIEN, una válvula trilaminar de pericardio bovino montada sobre un armazón de acero inoxidable expandible por balón, en la medida de 23 o 26 mm según el diámetro del anillo aórtico. El procedimiento se realizó bajo anestesia general en quirófano o sala de hemodinamia, guiado por ecocardiografía transesofágica: primero se hacía una valvuloplastia aórtica con balón, después se introducía una vaina de 22 o 24 French por vía transfemoral y se avanzaba la válvula montada sobre un catéter balón hasta la válvula nativa, donde se desplegaba mediante inflado del balón durante un marcapaseo ventricular rápido que detiene momentáneamente el gasto cardiaco. Tras el implante, los pacientes recibían heparina durante el procedimiento y doble antiagregación con aspirina y clopidogrel durante 6 meses. El comparador fue el tratamiento estándar, que en la práctica significó sobre todo valvuloplastia aórtica con balón, un procedimiento paliativo que dilata la válvula sin reemplazarla y cuyo beneficio es transitorio. El desenlace principal fue la muerte por cualquier causa. La hipótesis fue de superioridad: que la TAVI redujera la mortalidad frente al tratamiento estándar. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, es decir, sin cegamiento posible dado que unos pacientes eran sometidos a un procedimiento percutáneo y otros a un manejo médico, de superioridad y de grupos paralelos, con asignación 1:1.
Diseño metodológico
La arquitectura del ensayo fue de grupos paralelos: cada paciente recibió una sola estrategia durante todo el seguimiento, sin permitir el cruce de tratamiento estándar a TAVI. La aleatorización se generó por computadora, en bloques y estratificada por centro, lo que ofrece un riesgo bajo de sesgo de selección. El carácter abierto del ensayo es su principal vulnerabilidad, porque tanto el equipo tratante como los pacientes sabían qué recibían, lo que puede influir en decisiones de cuidado y en la valoración de desenlaces más subjetivos, como la clase funcional; ese riesgo se atenúa porque los eventos adversos graves fueron adjudicados por un comité de eventos clínicos independiente y porque los ecocardiogramas y electrocardiogramas se analizaron en laboratorios centrales sin conocimiento del grupo asignado. Se calculó que hacían falta 350 pacientes para un poder del 85%, asumiendo una mortalidad a 1 año del 37.5% con tratamiento estándar y del 25% con TAVI; en la práctica la separación observada fue todavía mayor que la prevista, con una mortalidad del 50.7% y el 30.7% respectivamente, de modo que el estudio no perdió poder, sino que lo superó. Para el desenlace coprimario, el compuesto jerárquico de muerte o rehospitalización, se estimó un poder superior al 95%. El poder estadístico es la probabilidad de detectar un efecto real cuando existe; aquí fue alto para ambos desenlaces. Se usó el procedimiento de Hochberg para corregir por las comparaciones múltiples entre el desenlace primario y el coprimario. El análisis se hizo por intención de tratar, es decir, cada paciente se analizó en el grupo al que fue asignado sin importar el tratamiento que finalmente recibiera.
Población estudiada
Se aleatorizaron 358 pacientes, 179 a TAVI y 179 a tratamiento estándar, reclutados entre el 11 de mayo de 2007 y el 16 de marzo de 2009. Todos fueron seguidos al menos 1 año, con una mediana de 1.6 años y un máximo de 2.8. Los criterios de exclusión, además de la valoración de inoperabilidad, fueron numerosos: infarto reciente, válvula bicúspide o no calcificada, enfermedad valvular mixta con regurgitación aórtica predominante, un procedimiento cardiaco invasivo en los 30 días previos, válvula o anillo protésico preexistente, calcificación mitral severa o regurgitación mitral mayor de 3+, discrasias sanguíneas, enfermedad coronaria significativa sin revascularizar, inestabilidad hemodinámica que requiriera soporte, miocardiopatía hipertrófica, fracción de eyección menor de 20%, masa o trombo intracardiaco, úlcera péptica activa reciente, hipersensibilidad a los antiagregantes o al contraste, anillo aórtico menor de 18 mm o mayor de 25 mm, un ictus reciente, insuficiencia renal avanzada, una expectativa de vida menor de 12 meses por otra enfermedad, patología significativa de la aorta o de los vasos iliofemorales que impidiera el acceso, participación en otro estudio, o infección activa. En las características basales, la edad rondó los 83 años en ambos grupos y cerca de la mitad eran varones. La gravedad quirúrgica era alta, con una puntuación STS media de 11.2% en TAVI y 12.1% en el grupo estándar, ambas por encima del umbral de 10% que define muy alto riesgo (la puntuación de la Society of Thoracic Surgeons estima el riesgo de muerte a 30 días por cirugía cardiaca en una escala de 0 a 100%, donde un valor más alto indica más riesgo). El EuroSCORE logístico, otra escala de riesgo quirúrgico con el mismo rango e interpretación, fue más alto en el grupo estándar (30.4% frente a 26.4%; p=0.04), y ese grupo también tenía más EPOC (52.5% frente a 41.3%; p=0.04) y más fibrilación auricular (48.8% frente a 32.9%; p=0.04); estos tres desequilibrios apuntan a que el grupo de tratamiento estándar pudo partir algo más enfermo, lo que en teoría podría favorecer el resultado a favor de TAVI. En sentido contrario, hubo más pacientes con aorta extensamente calcificada en el grupo TAVI (19.0% frente a 11.2%; p=0.05), un hallazgo esperable porque esa condición era, precisamente, uno de los motivos por los que se les consideraba inoperables. En conjunto, los grupos fueron razonablemente comparables, con estos matices. El estudio se realizó en 21 centros, 17 en Estados Unidos, y el ámbito fue la cardiología intervencionista y la cirugía cardiaca.
Desenlaces
El desenlace principal fue la muerte por cualquier causa durante la duración del ensayo, calculada a 1 año mediante el método de Kaplan-Meier. El desenlace coprimario fue un compuesto jerárquico del tiempo hasta la muerte o hasta la primera rehospitalización por deterioro clínico relacionado con la válvula o el procedimiento, analizado con un método no paramétrico y también reportado de forma convencional con Kaplan-Meier. Los desenlaces secundarios preespecificados incluyeron la muerte de causa cardiovascular, la clase funcional NYHA, la rehospitalización por causas relacionadas con la válvula, la distancia recorrida en una prueba de caminata de 6 minutos, el desempeño de la válvula por ecocardiografía, y las tasas de infarto, ictus, lesión renal aguda, complicaciones vasculares y sangrado. La mortalidad y la rehospitalización son desenlaces clínicamente relevantes; la distancia de caminata y los hallazgos ecocardiográficos son más bien funcionales o intermedios. Para la seguridad, el ictus mayor se definió como un déficit neurológico focal o global asociado a una puntuación de 2 o más en la escala de Rankin modificada, que va de 0, sin síntomas, a 6, la muerte.
Resultados
La mortalidad por cualquier causa a 1 año fue menor con TAVI: 30.7% frente a 50.7% con tratamiento estándar (razón de riesgo instantáneo [HR] 0.55; IC 95%, 0.40 a 0.74; p<0.001). A los 30 días no había diferencia (5.0% frente a 2.8%; p=0.41), lo que indica que el beneficio se fue acumulando con el tiempo y no proviene de una ventaja inmediata del procedimiento. El propio artículo señala que solo hicieron falta 5 pacientes tratados con TAVI para evitar una muerte a 1 año, cifra coherente con la reducción absoluta del riesgo de 20 puntos porcentuales entre ambos grupos, es decir, alrededor de 1 de cada 5 pacientes se benefició directamente. El desenlace coprimario, el compuesto de muerte o rehospitalización, también favoreció a la TAVI (42.5% frente a 71.6%; HR 0.46; IC 95%, 0.35 a 0.59; p<0.001, confirmado con el análisis jerárquico), con un número necesario a tratar de 3 según reporta el propio estudio. La muerte de causa cardiovascular fue igualmente menor (20.5% frente a 44.6%; HR 0.39; IC 95%, 0.27 a 0.56; p<0.001). A pesar de que hubo más ictus con TAVI, el compuesto de muerte o ictus mayor también favoreció a la intervención (33.0% frente a 51.3%; HR 0.58; IC 95%, 0.43 a 0.78; p=0.001), lo que muestra que el beneficio en supervivencia superó con creces el daño neurológico añadido. En seguridad, el ictus o accidente isquémico transitorio de cualquier tipo a 1 año fue más frecuente con TAVI (10.6% frente a 4.5%; p=0.04); el ictus mayor específicamente no alcanzó significancia ni a 30 días (5.0% frente a 1.1%; p=0.06) ni a 1 año (7.8% frente a 3.9%; p=0.18), aunque la tendencia fue constante hacia más eventos con TAVI. Las complicaciones vasculares mayores fueron mucho más frecuentes con TAVI, tanto a 30 días (16.2% frente a 1.1%; p<0.001) como a 1 año (16.8% frente a 2.2%; p<0.001), reflejo directo del calibre de las vainas de acceso que exigía este sistema de primera generación. El sangrado mayor siguió el mismo patrón, a 30 días (16.8% frente a 3.9%; p<0.001) y a 1 año (22.3% frente a 11.2%; p=0.007). Entre los sobrevivientes, los síntomas mejoraron mucho más con TAVI: a 1 año, el 74.8% estaba asintomático o con síntomas leves (NYHA I o II) frente al 42.0% con tratamiento estándar (p<0.001), y la distancia de caminata de 6 minutos mejoró de forma significativa tras la TAVI (p=0.002) mientras que no cambió con el tratamiento estándar (p=0.67). Por ecocardiografía, el área valvular aumentó de 0.6 a 1.5 cm2 a los 30 días tras la TAVI (p<0.001) y el gradiente medio bajó de 44.5 a 11.1 mmHg (p<0.001), mejoras que se mantuvieron sin deterioro a 1 año; la regurgitación paravalvular moderada o grave apareció en cerca del 11% de los pacientes con TAVI, se mantuvo estable durante el seguimiento y rara vez exigió tratamiento adicional, aunque 3 pacientes (1.7%) necesitaron un segundo implante por regurgitación clínicamente relevante. En el grupo de tratamiento estándar, un 6.7% de los pacientes terminó por cruzar a un reemplazo valvular quirúrgico, un 2.8% a un procedimiento combinado de conducto más reemplazo, y un 2.2% a TAVI en un centro no participante; entre estos pocos pacientes que cruzaron de tratamiento, la mortalidad a 1 año fue muy variable (33%, 80% y 0%, respectivamente), aunque los números son demasiado pequeños para sacar conclusiones. En el grupo TAVI, 6 de 179 pacientes (3.4%) no llegaron a recibir la válvula, sobre todo por fallo de acceso transfemoral o por un anillo aórtico demasiado grande, y entre quienes sí la recibieron la mortalidad a 30 días fue del 6.4%. Los análisis de 10 subgrupos preespecificados, como la edad, el sexo, el índice de masa corporal, el riesgo quirúrgico o la función ventricular, no mostraron ninguna interacción significativa, lo que respalda que el beneficio de la TAVI sobre la mortalidad fue consistente en toda la población estudiada.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas notables: fue el primero en comparar la TAVI con el tratamiento médico estándar en pacientes verdaderamente inoperables, con un beneficio en mortalidad tan grande que dejó poco margen para el azar; empleó una adjudicación centralizada e independiente de los eventos adversos y del análisis ecocardiográfico, lo que reduce el sesgo de detección propio de un diseño abierto; y corrigió formalmente por comparaciones múltiples entre sus dos desenlaces principales. Frente a ellas, tres limitaciones importantes: el diseño abierto, inevitable dada la naturaleza tan distinta de las dos intervenciones, que pudo influir en la valoración de desenlaces más subjetivos, como la clase funcional; ciertos desequilibrios basales, sobre todo un EuroSCORE logístico, una prevalencia de EPOC y una prevalencia de fibrilación auricular mayores en el grupo de tratamiento estándar, que podrían haber exagerado ligeramente el beneficio observado con TAVI; y el uso de un sistema de válvula e introductores de primera generación, con una curva de aprendizaje todavía en desarrollo entre los operadores, lo que probablemente infló las tasas de complicación vascular y de sangrado observadas frente a lo que cabría esperar con la tecnología actual. El artículo no reporta desviaciones de protocolo específicas más allá de los cruces de tratamiento ya descritos. La validez interna es alta, dado el tamaño del efecto y el control central de los desenlaces; la validez externa se limita a pacientes de edad muy avanzada, con alto riesgo quirúrgico documentado y anatomía apta para el acceso transfemoral con esta válvula en particular.
Cálculos derivados del artículo
Las siguientes medidas no las ofrece el artículo tal cual; se derivan de las cifras que sí reporta para los eventos adversos que mostraron una diferencia significativa entre los grupos. Para las complicaciones vasculares mayores a 1 año, partiendo de un 16.8% con TAVI frente a un 2.2% con tratamiento estándar, el aumento absoluto del riesgo es de 14.6 puntos porcentuales, y su inverso arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 7: por cada 7 pacientes tratados con TAVI cabe esperar una complicación vascular mayor adicional, es decir, alrededor de 1 de cada 7. Para el sangrado mayor a 1 año, del 22.3% frente al 11.2%, el aumento absoluto es de 11.1 puntos, con un número necesario para dañar cercano a 9, esto es, un episodio de sangrado mayor adicional por cada 9 pacientes tratados. Para el ictus o accidente isquémico transitorio de cualquier tipo a 1 año, del 10.6% frente al 4.5%, el aumento absoluto es de 6.1 puntos, con un número necesario para dañar de alrededor de 16. Estas cifras cuantifican, en términos concretos, el precio neurológico y vascular que acompaña al beneficio en supervivencia.
Conclusión
En pacientes con estenosis aórtica grave que no eran candidatos a cirugía, la TAVI redujo la mortalidad a 1 año casi a la mitad frente al tratamiento estándar, 30.7% frente a 50.7%, a costa de más ictus y de más complicaciones vasculares y hemorrágicas. El estudio demuestra, con significancia estadística, que reemplazar la válvula por vía percutánea salva vidas y alivia los síntomas en esta población concreta, la de los pacientes verdaderamente inoperables; no permite concluir nada sobre pacientes con menor riesgo quirúrgico, para quienes hicieron falta ensayos posteriores del propio programa PARTNER.