Referencia y registro
Raysa Cristina Schmidt firma como primera autora, desde el Departamento de Medicina Intensiva del Hospital São Paulo, Escola Paulista de Medicina, Universidad Federal de São Paulo (UNIFESP), en Brasil; Flávia Ribeiro Machado asume la correspondencia como investigadora principal. El trabajo se publicó en Intensive Care Medicine en 2026, una de las revistas de mayor influencia en cuidados intensivos, con un factor de impacto de 21.2 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; apareció en línea el 23 de marzo de 2026, tras recibirse en diciembre de 2025 y aceptarse en febrero de 2026. El ensayo, llamado PROMINE, está registrado como NCT05092152, inscrito el 13 de octubre de 2021, antes de reclutar al primer paciente. Fue un estudio iniciado por investigadores y financiado por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico de Brasil, el CNPq, una fuente pública sin interés comercial en el resultado, que no participó en el diseño, el análisis ni la redacción. Aquí conviene un matiz para la lectura crítica: los dos fármacos comparados, la esketamina (Ketamin S+®) y el propofol, fueron donados por el laboratorio Cristália. Ahora bien, ese laboratorio tampoco intervino en el diseño, el análisis, la preparación del manuscrito ni la decisión de publicar, y los autores declaran no tener conflictos de interés. En conjunto, el perfil es favorable: financiador público, fabricante ajeno a la conducción del estudio y ausencia de conflictos declarados.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos, de 18 años o más, ingresados en cuidados intensivos que requerían intubación orotraqueal mediante secuencia rápida. La raza o etnia no se reporta. La intervención consistió en usar ketamina como agente hipnótico de inducción, a dosis de 2 mg/kg por vía intravenosa en bolo único, aunque la dosis real administrada tuvo una mediana de 1.96 mg/kg de peso estimado. El comparador fue el propofol, a 1.5 mg/kg intravenoso en bolo, con una mediana real de 1.44 mg/kg de peso estimado. En ambos grupos, la premedicación y el bloqueo neuromuscular siguieron el protocolo estandarizado de la institución, que incluye una lista de verificación de intubación. El manejo hemodinámico también estaba pautado: solo se iniciaban vasoactivos antes de la inducción si la presión arterial media caía por debajo de 65 mmHg, y luego se titulaban para mantenerla por encima de esa cifra. La monitorización fue continua, con electrocardiografía, oximetría de pulso y presión arterial invasiva o no invasiva registrada cada 2 minutos. El desenlace principal fue la presión arterial media más baja registrada en los primeros 10 minutos tras la inducción. La hipótesis fue de superioridad: que la ketamina se asociara a menos hipotensión que el propofol en esa ventana inicial. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, controlado, abierto, es decir, sin ocultar a nadie qué recibía cada paciente, de grupos paralelos y de superioridad; la arquitectura se detalla a continuación.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, con dos brazos que corrían a la vez y sin cruce entre ellos, en asignación 1:1. La aleatorización se realizó con un sistema centralizado por internet, disponible las 24 horas, con una secuencia generada por un tercero independiente mediante random.org, con bloques de tamaño variable y estratificación por centro y por uso de vasopresores; el ocultamiento de la asignación quedó garantizado por el sistema automatizado, lo que hace poco probable el sesgo de selección. El cegamiento fue el punto débil inevitable: como los fármacos tienen aspecto distinto, no era posible ocultar al médico tratante qué recibía cada paciente, de modo que el ensayo fue abierto. Ese diseño lo expone a sesgo de desempeño y de cointervención, algo especialmente delicado aquí porque la titulación de vasopresores dependía del criterio del clínico y podía influir directamente en la presión medida; el riesgo se atenúa porque los evaluadores de desenlaces y los estadísticos sí trabajaron cegados. El tamaño de muestra se calculó en 170 pacientes para lograr un poder del 90% en la detección de una diferencia de 10 mmHg, con una desviación estándar de 20 mmHg, y un alfa bilateral de 0.05. El poder estadístico es la probabilidad de detectar un efecto real cuando de verdad existe. Se previó reclutar hasta reunir 170 pacientes a la vez intubados y con consentimiento, y finalmente se analizaron 175. Un comité independiente de monitorización realizó un análisis intermedio de seguridad tras los primeros 80 pacientes. El análisis fue por intención de tratar modificada, que incluyó solo a quienes fueron intubados y consintieron; el desenlace principal se evaluó con un modelo de regresión lineal ajustado por edad, presión arterial media basal y dosis total de vasopresor, en equivalentes de noradrenalina, durante los primeros 10 minutos. No se imputaron datos faltantes ni se ajustó por comparaciones múltiples.
Población estudiada
De 722 pacientes con indicación de intubación en los dos centros, 515 quedaron excluidos, sobre todo por la falta de disponibilidad del equipo de investigación, que explicó el 46.3% de las exclusiones; le siguieron la sospecha de hipertensión intracraneal, en el 20.9%, y la intubación durante un paro cardiaco, en el 3.5%. Así se aleatorizaron 207 pacientes, 105 a ketamina y 102 a propofol. Tras la aleatorización hubo salidas por pacientes nunca intubados, por muertes ocurridas antes de poder recabar el consentimiento diferido y por consentimientos rechazados, lo que dejó una población por intención de tratar modificada de 175 pacientes, 91 en ketamina y 84 en propofol. El desenlace principal pudo medirse en 170, ya que en cinco casos, dos de ketamina y tres de propofol, falló el registro de datos en los primeros 10 minutos. Las exclusiones posaleatorización por falta de consentimiento sumaron un 11.6%, repartidas de forma equilibrada. Los criterios de inclusión abarcaban a todo adulto con indicación de intubación orotraqueal, y se excluía la intubación durante paro cardiaco, la hipertensión intracraneal sospechada o confirmada, la bradicardia y el embarazo. En las características basales, la media de edad rondó los 61 años y algo más de la mitad eran varones, con un motivo de intubación encabezado por la insuficiencia respiratoria, en el 63%, seguida de la alteración de la consciencia, en el 22%, y el shock, en el 16%. La presión arterial media antes de la inducción fue similar en ambos grupos, cercana a 90 mmHg, y alrededor de un tercio ya recibía vasopresores. Conviene detenerse en un desequilibrio basal relevante: el grupo de ketamina tenía más insuficiencia cardiaca, un 30% frente al 13% del propofol, y una gravedad algo mayor, con un SAPS 3 (Simplified Acute Physiology Score 3, cuyo valor más alto anticipa mayor mortalidad hospitalaria) de 66 frente a 60 y un SOFA (Sequential Organ Failure Assessment, de 0 a 24, donde una cifra mayor indica peor función orgánica) de 8 frente a 7. Ese exceso de cardiopatía y de gravedad en el brazo de ketamina puede, por sí mismo, elevar la mortalidad y conviene tenerlo presente al leer los resultados. El estudio se realizó en las unidades de cuidados intensivos de dos hospitales brasileños, con ocho unidades y 93 camas en total. El reclutamiento se extendió entre el 23 de octubre de 2021 y el 31 de octubre de 2023, y el seguimiento llegó hasta el alta hospitalaria o se censuró en el día 60.
Desenlaces
El desenlace principal fue la presión arterial media más baja en los primeros 10 minutos tras la inducción, un marcador fisiológico inmediato, no un desenlace centrado en el paciente. Los autores lo eligieron para captar con sensibilidad los cambios hemodinámicos precoces que suelen preceder al colapso cardiovascular. Los desenlaces secundarios, todos limitados a la primera hora, incluyeron la presión arterial media promedio, el colapso cardiovascular, el paro cardiaco, la hipotensión grave, la hipoxemia grave y el tiempo hasta lograr la intubación. El colapso cardiovascular se definió de forma explícita como la aparición de una presión sistólica igual o menor de 65 mmHg en dos minutos, un paro cardiaco en la primera hora o un aumento de la dosis de vasopresor en dos minutos. También se midió la mortalidad a los 7 días, en la unidad y en el hospital. Conviene advertir que varios de estos desenlaces, entre ellos la presión media a la hora, el colapso cardiovascular, el tiempo de intubación y la mortalidad a 7 días, se consideran post hoc, porque no constaban en el registro antes del primer paciente, aunque sí en el protocolo enviado a publicación antes del cierre de datos; los análisis post hoc solo sirven para generar hipótesis. Salvo el paro cardiaco y la propia mortalidad, la mayoría son desenlaces intermedios o de manejo, más que resultados clínicos definitivos. La seguridad se vigiló mediante la notificación de eventos adversos en las primeras 24 horas.
Resultados
En el desenlace principal no hubo una diferencia estadísticamente significativa: la presión arterial media más baja en los primeros 10 minutos fue de 66 mmHg con ketamina frente a 60 mmHg con propofol, con una diferencia de 6.0 (IC 95%, −0.0 a 11.9; p=0.05). El intervalo de confianza toca el cero, de modo que el análisis primario preespecificado no confirma la superioridad. Los análisis de sensibilidad sí resultaron nominalmente significativos, con diferencias de 7.8 (IC 95%, 1.4 a 14.1; p=0.017) al ajustar solo por edad y presión basal, de 8.1 (IC 95%, 2.1 a 14.0; p=0.008) sin imputar los paros cardiacos, y de 7.5 (IC 95%, 0.7 a 14.3; p=0.031) en el análisis crudo; el efecto marginal promedio en un modelo mixto fue de 4.7 mmHg (IC 95%, 0.3 a 9.1; p=0.037). Todos apuntan a una diferencia real pero pequeña, de entre 4 y 8 mmHg, por debajo de los 10 mmHg que el propio estudio fijó como mínimo clínicamente importante. Además, el efecto no se sostuvo: la presión media a lo largo de la primera hora fue prácticamente igual, con una diferencia de 1.67 mmHg (IC 95%, −1.98 a 5.31). El colapso cardiovascular ocurrió en el 22% de los pacientes con ketamina y en el 33% con propofol (OR 0.56; IC 95%, 0.28 a 1.10), sin significancia y a expensas sobre todo de un aumento breve de vasopresores en los primeros dos minutos, más frecuente con propofol. La hipotensión grave, el paro cardiaco, la hipoxemia grave y el tiempo de intubación no difirieron entre grupos. Ningún paciente murió en la primera hora. En cambio, la mortalidad apuntó de forma consistente en contra de la ketamina, aunque sin alcanzar significancia: a los 7 días fue del 33.0% frente al 23.8% (OR 1.38; IC 95%, 0.86 a 2.24), alrededor de 1 de cada 3 frente a 1 de cada 4; en la unidad, del 59.3% frente al 47.6% (OR 1.25; IC 95%, 0.94 a 1.65); y en el hospital, del 60.4% frente al 50.0% (OR 1.21; IC 95%, 0.92 a 1.58). La dosis total de vasopresor en 24 horas también fue numéricamente mayor con ketamina. En cuanto a la seguridad, hubo 8 eventos adversos con ketamina y 7 con propofol en las primeras 24 horas, y los paros cardiacos fueron los únicos eventos graves; la hipertensión fue menos frecuente con ketamina (4.8% frente a 11%), y la bradicardia, las arritmias y la broncoaspiración fueron raras y equilibradas, sin ningún caso de laringoespasmo. Los análisis de subgrupos preespecificados, por edad, gravedad medida con SOFA, uso basal de vasopresores y presencia de síndrome de dificultad respiratoria aguda, no mostraron heterogeneidad del efecto.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas claras: es el primer estudio aleatorizado que compara de frente el propofol con la ketamina para la intubación de secuencia rápida, empleó una aleatorización sólida con ocultamiento de la asignación y evaluadores cegados, y recogió datos hemodinámicos detallados en la primera hora, el periodo más propenso a complicaciones, además de aportar evidencia desde un entorno con recursos limitados, poco representado en la literatura. Frente a ellas pesan tres limitaciones. La primera es el diseño abierto, que expone a sesgo de desempeño y de cointervención justo donde más importa, ya que la titulación de vasopresores guiada por el clínico influye directamente sobre la presión que se midió como desenlace principal. La segunda es la naturaleza del propio desenlace, un marcador fisiológico y no un resultado centrado en el paciente, con un estudio sin poder para detectar diferencias en mortalidad o en paro cardiaco. La tercera es el desequilibrio basal, con más insuficiencia cardiaca y mayor gravedad en el brazo de ketamina, sumado a una dosificación por peso no ajustada por edad ni por soporte vasoactivo, factores que podrían explicar la mortalidad numéricamente más alta en ese grupo al margen del fármaco. A esto se añade que el análisis primario quedó en el umbral, sin significancia, y que los resultados positivos solo aparecen en análisis de sensibilidad o post hoc. La validez interna es moderada; la externa queda acotada a unidades brasileñas de cuidados intensivos con protocolos estandarizados de intubación.
Conclusión
En pacientes críticos que requieren intubación de secuencia rápida, la ketamina no demostró una ventaja significativa sobre el propofol en el análisis primario: la presión arterial media más baja en los primeros 10 minutos fue de 66 frente a 60 mmHg (diferencia 6.0; IC 95%, −0.0 a 11.9; p=0.05), una diferencia que no alcanzó significancia ni el umbral clínico de 10 mmHg. Tampoco hubo diferencias significativas en el colapso cardiovascular, la hipotensión grave, el paro cardiaco ni la mortalidad en ninguno de sus cortes. Las diferencias observadas en algunos análisis de sensibilidad fueron pequeñas y transitorias, y solo sirven para generar hipótesis. En resumen, la ventaja hemodinámica de la ketamina fue mínima, fugaz y no cambió la supervivencia. Lo que hoy deja el estudio es un cuestionamiento a la costumbre de elegir el sedante solo por su supuesto perfil hemodinámico, y la necesidad de ensayos más grandes con desenlaces centrados en el paciente.