Referencia y registro
Primer autor: Jonathan D. Casey. Revista: The New England Journal of Medicine (una de las revistas de mayor influencia en medicina general e interna, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 9 de diciembre de 2025, con edición impresa en 2026. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT05277896.
El ensayo fue financiado por el Patient-Centered Outcomes Research Institute (PCORI) y el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), con apoyo complementario del National Center for Advancing Translational Sciences, otros institutos de los National Institutes of Health y el Departamento de Defensa de Estados Unidos. No hubo financiamiento de la industria farmacéutica. Conviene subrayar un punto que da solidez al estudio: tanto la ketamina como el etomidato son fármacos genéricos, de modo que no existe un fabricante único del producto estudiado que pudiera haber patrocinado o influido en el ensayo. Las instituciones financiadoras no participaron en el diseño, la conducción, el análisis ni la redacción.
En cuanto a conflictos de interés, ningún autor declaró vínculos económicos con un fabricante de ketamina o de etomidato. Algunos investigadores reportaron apoyos de empresas ajenas al producto estudiado: Adit Ginde y David Douin recibieron apoyo parcial de Octapharma, Jason Brainard de Sedana Medical, y Derek Russell de ABSS Solutions y Quantum Leap Healthcare Collaborative. El primer autor recibió apoyo parcial de la Francis Family Foundation. En conjunto, las declaraciones no muestran conflictos relevantes con el objeto del ensayo.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 años o más, en estado crítico, sometidos a intubación traqueal de urgencia con un fármaco para inducir la anestesia, en un servicio de urgencias o una unidad de cuidados intensivos de Estados Unidos. La distribución por raza o grupo étnico fue de alrededor de 59% blancos no hispanos, 25% negros no hispanos, 11% hispanos y 5% de otros grupos.
Intervención. Ketamina intravenosa para la inducción de la anestesia. La ketamina es un agente disociativo que antagoniza los receptores NMDA, no suprime la producción de cortisol y aumenta las catecolaminas plasmáticas, razón por la que se le ha atribuido mayor estabilidad hemodinámica. Un nomograma según el peso ofrecía tres opciones de dosis, que el clínico elegía: dosis completa de 2.0 mg/kg, intermedia de 1.5 mg/kg o reducida de 1.0 mg/kg. La dosis mediana administrada fue de 140 mg, equivalente a 1.6 mg/kg.
Comparador. Etomidato intravenoso. El etomidato es un sedante-hipnótico derivado imidazólico que actúa sobre los receptores GABA; su rápido inicio y escaso efecto sobre la presión arterial lo han vuelto el inductor más usado en el paciente crítico, pero inhibe la 11-beta-hidroxilasa y una sola dosis reduce la síntesis de cortisol hasta por 72 horas, lo que ha generado la preocupación de que la insuficiencia suprarrenal resultante aumente la mortalidad. El nomograma ofrecía dosis completa de 0.3 mg/kg, intermedia de 0.25 mg/kg o reducida de 0.2 mg/kg. La dosis mediana fue de 20 mg, equivalente a 0.28 mg/kg.
Desenlace. El principal fue la muerte intrahospitalaria por cualquier causa a los 28 días. El secundario fue el colapso cardiovascular durante la intubación.
Hipótesis. Que la ketamina disminuiría la incidencia de muerte respecto al etomidato.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado pragmático, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos y de superioridad. Pragmático significa que evaluó los fármacos en las condiciones reales de la práctica clínica, dejando el resto del manejo a criterio del equipo tratante. Multicéntrico, realizado en varios centros, mejora la representatividad. Abierto quiere decir que todos, paciente y clínicos, sabían qué fármaco recibía cada quien. De superioridad, porque buscaba demostrar que la ketamina era mejor, no solo que no era peor. La arquitectura de grupos paralelos se detalla en el diseño metodológico.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente se asignó a una sola rama, ketamina o etomidato, y ambas ramas se compararon de forma simultánea a lo largo del estudio.
La aleatorización se hizo en proporción 1:1 mediante bloques permutados de tamaño variable, estratificada por centro. Las asignaciones se colocaron en sobres opacos numerados de forma secuencial que permanecían sellados hasta el momento del enrolamiento. Esta ocultación adecuada de la secuencia hace poco probable el sesgo de selección.
Al tratarse de un ensayo abierto, el principal riesgo es el sesgo de desempeño y de detección. La ausencia de cegamiento pudo influir en la valoración de los desenlaces evaluados por los observadores durante el procedimiento, y también en las decisiones clínicas posteriores. Este riesgo es menor para el desenlace primario, ya que la mortalidad es un dato objetivo y difícil de sesgar, pero pesa más sobre los desenlaces intraprocedimiento.
El cálculo del tamaño de muestra previó 2308 pacientes para detectar una diferencia absoluta de 5.2 puntos porcentuales, asumiendo una mortalidad del 30% en el grupo de etomidato, con un poder del 80% y un alfa bilateral de 0.05. Para cubrir hasta un 3% de datos faltantes, se planeó enrolar 2364 pacientes, 1182 por grupo. El objetivo se alcanzó con holgura, sin pérdida de poder por abandono ni por menos eventos de lo esperado. Se planeó un único análisis interino tras el enrolamiento de 1182 pacientes, con un umbral de p de 0.001 o menos para justificar la detención; a la luz de sus resultados, el comité independiente de seguimiento de datos y seguridad recomendó continuar sin modificaciones.
El poder estadístico del 80% indica que, de existir una diferencia real del tamaño especificado, el estudio tenía un 80% de probabilidad de detectarla. El análisis principal fue por intención de tratar, es decir, se analizó a los pacientes en el grupo al que fueron asignados con independencia del fármaco que finalmente recibieran, lo que preserva el beneficio de la aleatorización y refleja mejor la efectividad en la práctica.
Población estudiada
Se aleatorizaron 2367 pacientes; tras identificar a dos como prisioneros después del enrolamiento, se les excluyó de todos los análisis, de modo que la población final fue de 2365 pacientes: 1176 asignados a ketamina y 1189 a etomidato. Seis pacientes retiraron el seguimiento antes del día 28, por lo que los análisis del desenlace a 28 días incluyeron a 1173 pacientes en el grupo de ketamina y 1186 en el de etomidato.
Los criterios de inclusión fueron tres: paciente crítico sometido a intubación traqueal de urgencia con sedación en una unidad participante, procedimiento planeado de intubación orotraqueal con laringoscopio, y operador previsto que rutinariamente realiza intubaciones en esa unidad.
Los criterios de exclusión fueron: edad conocida menor de 18 años; embarazo conocido; condición de prisionero; alergia conocida a la ketamina o al etomidato; presentación en urgencias con diagnóstico primario de trauma; rechazo a participar por el paciente o su representante durante la conversación previa de exclusión voluntaria o mediante un brazalete de exclusión; juicio del clínico de que la ketamina era necesaria o estaba contraindicada; juicio del clínico de que el etomidato era necesario o estaba contraindicado; juicio del clínico de que se requería un inductor distinto de ambos; y necesidad inmediata de intubación que impidiera realizar con seguridad los procedimientos del estudio. El ensayo se condujo bajo la excepción del consentimiento informado para investigación en urgencias.
En las características basales, la edad mediana fue de 60 años y alrededor del 42% eran mujeres. La población era grave: el 46.7% cursaba con sepsis o shock séptico, cerca del 22% recibía vasopresores en la hora previa al enrolamiento, la frecuencia cardiaca máxima previa rondaba los 107 a 108 latidos por minuto y la presión arterial sistólica más baja en esa hora se situaba en torno a 114 a 115 mmHg. La gravedad se cuantificó con la escala APACHE II, cuya mediana fue de 18; esta escala va de 0 a 71 y, a mayor puntuación, mayor gravedad de la enfermedad. El nivel de conciencia se midió con la escala de coma de Glasgow, con mediana de 11; su rango es de 3 a 15 y una puntuación más baja indica menor nivel de conciencia.
Un rasgo basal merece atención por su relación mecanística con el fármaco en estudio: alrededor del 11% de los pacientes tenía insuficiencia suprarrenal o recibía glucocorticoides de forma prolongada. Dado que el etomidato suprime la producción de cortisol, cabría esperar que este subgrupo fuera especialmente vulnerable a su efecto; que la distribución fuera equilibrada entre las ramas es, por tanto, tranquilizador. En términos generales, los grupos resultaron homogéneos en edad, sexo, comorbilidades, gravedad y condiciones agudas, lo que respalda su comparabilidad.
El estudio se realizó en 14 unidades, 6 de urgencias y 8 de cuidados intensivos, distribuidas en 6 centros médicos de Estados Unidos. La intubación tuvo lugar en urgencias en el 55.7% de los casos y en la unidad de cuidados intensivos en el 44.3%. El reclutamiento transcurrió entre el 6 de abril de 2022 y el 10 de agosto de 2025. Además del seguimiento hospitalario hasta el día 28 para el desenlace primario, se realizaron llamadas telefónicas a los 3 y 12 meses para recabar desenlaces a largo plazo.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte intrahospitalaria por cualquier causa a los 28 días, definida como la ocurrida entre el enrolamiento y el día 28, con determinación que terminaba al alta hospitalaria. Es un desenlace clínicamente relevante y de la máxima importancia.
El único desenlace secundario fue el colapso cardiovascular durante la intubación, definido como la ocurrencia, entre la inducción y los 2 minutos posteriores a la intubación, de cualquiera de estos eventos: presión arterial sistólica por debajo de 65 mmHg, administración de un vasopresor nuevo o el aumento de uno ya existente, o paro cardiaco. Se consideró vasopresor nuevo o aumentado un bolo, el inicio de una infusión continua o cualquier incremento en la velocidad de una infusión previa. También es un desenlace clínicamente importante, pues traduce la inestabilidad hemodinámica inmediata del procedimiento.
Entre los desenlaces exploratorios de tipo procedimental se registraron la presión arterial sistólica más baja y más alta en ese intervalo, la proporción con sistólica por debajo de 80 mmHg y por encima de 180 mmHg, la saturación de oxígeno más baja y su descenso por debajo de 80%, la intubación exitosa al primer intento y el tiempo desde la inducción hasta la intubación. Las variables de presión y saturación son medidas fisiológicas intermedias; la intubación al primer intento sí tiene relevancia clínica directa. Como desenlaces clínicos exploratorios se contabilizaron los días libres de ventilador, de vasopresores y de cuidados intensivos hasta el día 28.
Los desenlaces de seguridad fueron la presión arterial sistólica y el uso de vasopresores a las 24 horas, además de la taquicardia ventricular durante la intubación, esta última añadida de forma post hoc. Conviene señalar un matiz importante sobre el perfil de seguridad: el protocolo solo exigía notificar como evento adverso aquellos graves o inesperados que el investigador considerara relacionados con los procedimientos del estudio, mientras que los desenlaces clínicos preespecificados se recogían de forma sistemática y quedaban exentos de esa notificación. La seguridad, por tanto, se evaluó a través de estos desenlaces preespecificados y no mediante un sistema separado de eventos adversos.
Resultados
En el desenlace primario no hubo diferencia entre los grupos. La muerte intrahospitalaria a los 28 días ocurrió en 330 de 1173 pacientes (28.1%) con ketamina y en 345 de 1186 (29.1%) con etomidato, con una diferencia de riesgo ajustada por centro de −0.8 puntos porcentuales (IC 95%, −4.5 a 2.9; p = 0.65). Los análisis de sensibilidad fueron concordantes: por ejemplo, la muerte en cualquier lugar hasta el día 28 fue de 32.2% frente a 32.4%, con una diferencia ajustada de 0.0 puntos (IC 95%, −3.9 a 3.9).
El colapso cardiovascular durante la intubación fue más frecuente con ketamina: 260 de 1176 pacientes (22.1%) frente a 202 de 1189 (17.0%), con una diferencia de 5.1 puntos porcentuales (IC 95%, 1.9 a 8.3). Al descomponer este desenlace se ve que la diferencia la impulsó sobre todo la necesidad de vasopresores nuevos o aumentados, presente en el 21.3% con ketamina frente al 15.9% con etomidato (diferencia 5.4 puntos; IC 95%, 2.3 a 8.6). En cambio, la hipotensión grave por debajo de 65 mmHg (6.4% frente a 5.5%; diferencia 0.9 puntos; IC 95%, −1.0 a 2.8) y el paro cardiaco (1.0% frente a 0.8%; diferencia 0.2 puntos; IC 95%, −0.6 a 1.0) no difirieron de forma significativa.
Los análisis de subgrupos del desenlace primario, todos preespecificados, no mostraron heterogeneidad: la mortalidad fue similar con uno u otro fármaco según el sitio de intubación, la presencia de sepsis, el uso previo de vasopresores, la insuficiencia suprarrenal, las condiciones agudas o la gravedad. En el amplio subgrupo con sepsis o shock séptico, la mortalidad fue del 38.8% con ketamina y del 38.2% con etomidato (diferencia ajustada 1.0 punto; IC 95%, −4.8 a 6.7). Ahora bien, la señal de colapso cardiovascular se acentuó justamente en los pacientes más frágiles: en los que tenían sepsis o shock séptico fue del 30.6% con ketamina frente al 20.9% con etomidato (diferencia 9.7 puntos; IC 95%, 4.6 a 14.9), y en los de mayor gravedad, con APACHE II de 20 o más, del 31.4% frente al 20.7% (diferencia 10.7 puntos; IC 95%, 5.5 a 16.0).
Entre los desenlaces exploratorios, la ketamina se asoció con presiones más bajas durante el procedimiento. La sistólica más baja tuvo una mediana de 112 mmHg frente a 118 mmHg (diferencia de medianas −6; IC 95%, −9 a −1), la proporción con sistólica por debajo de 80 mmHg fue del 14.4% frente al 10.6% (diferencia 3.8 puntos; IC 95%, 1.1 a 6.5) y un descenso mayor de 30 mmHg ocurrió en el 23.9% frente al 14.7% (diferencia 9.2 puntos; IC 95%, 6.0 a 12.5). El tiempo desde la inducción hasta la intubación fue algo mayor con ketamina, con mediana de 112 frente a 103 segundos (diferencia 9 segundos; IC 95%, 5 a 14). No hubo diferencias en la intubación exitosa al primer intento (85.7% frente a 86.7%; diferencia −1.0 punto; IC 95%, −3.8 a 1.8) ni en la saturación de oxígeno. Tampoco las hubo en los días libres de ventilador, de vasopresores ni de cuidados intensivos, prácticamente idénticos entre grupos.
En los desenlaces de seguridad, la presión sistólica a las 24 horas fue igual en ambos grupos (mediana de 114 mmHg) y el uso de vasopresores a las 24 horas no difirió de forma significativa (38.9% con ketamina frente a 42.3% con etomidato; diferencia −3.4 puntos; IC 95%, −7.5 a 0.7). Un dato post hoc resulta interesante: entre quienes seguían con vasopresores a las 24 horas, la dosis mediana en equivalentes de noradrenalina fue algo menor con ketamina, de 0.09 frente a 0.12 microgramos por kilogramo por minuto (diferencia −0.03; IC 95%, −0.06 a −0.01). La taquicardia ventricular durante la intubación, medida post hoc, fue más frecuente con ketamina: 9 de 884 pacientes (1.0%) frente a 2 de 905 (0.2%), con una diferencia de 0.8 puntos (IC 95%, 0.1 a 1.5).
Bajo el sistema de notificación del protocolo, los investigadores de los centros no reportaron eventos adversos, dado que la seguridad se capturó a través de los desenlaces preespecificados descritos.
En cuanto a la adherencia y los abandonos, la fidelidad al tratamiento asignado fue alta. En el grupo de ketamina, 9 de 1176 pacientes (0.8%) no recibieron ketamina, casi siempre por decisiones clínicas surgidas tras la aleatorización, como el hallazgo de una hemorragia intracraneal que desaconsejó la ketamina, un paro cardiaco previo a la inducción que llevó a intubar con el fármaco disponible, o el aviso de un antecedente de agitación paradójica; en el grupo de etomidato, 5 de 1189 no recibieron etomidato. Estas desviaciones del tratamiento asignado, pocas y clínicamente justificadas, se conservaron en el análisis por intención de tratar. Solo seis pacientes, tres por grupo, retiraron el seguimiento antes del día 28.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene fortalezas notables. La primera es metodológica: la aleatorización con ocultación adecuada de la secuencia y la estratificación por centro produjeron grupos homogéneos, con bajo riesgo de sesgo de selección. La segunda es de potencia y representatividad: un tamaño amplio que alcanzó el poder previsto, en una población deliberadamente grave y realista, reclutada tanto en urgencias como en cuidados intensivos, con abundantes pacientes sépticos y en shock. La tercera es de independencia y calidad de ejecución: financiamiento público sin vínculos con un fabricante del producto estudiado, adherencia excelente al tratamiento asignado y muy pocos datos faltantes en el desenlace primario.
Las limitaciones más relevantes también son tres. La principal es la ausencia de cegamiento, que abre la puerta al sesgo de desempeño y de detección en los desenlaces valorados durante el procedimiento y en las decisiones clínicas subsecuentes, aunque su impacto sobre la mortalidad, un desenlace objetivo, es limitado. La segunda es la validez externa acotada: se excluyó a los pacientes con diagnóstico primario de trauma y la comparación se limitó a estos dos fármacos, por lo que los resultados no se extrapolan a la población traumatizada ni informan sobre otros inductores como el propofol o las benzodiazepinas. La tercera es estadística: las medidas de los desenlaces secundarios y exploratorios se acompañan de intervalos de confianza no ajustados por multiplicidad, de modo que no permiten inferencias definitivas y deben leerse como generadoras de hipótesis. La señal de taquicardia ventricular, además de infrecuente, es post hoc, lo que refuerza esa cautela. En balance, la validez interna es alta y la externa es sólida dentro de la población estudiada.
Cálculos derivados del artículo
Las medidas que siguen no las proporciona el artículo; se derivaron a partir de las cifras que este ofrece por rama, para el desenlace secundario, que sí mostró diferencia.
Partiendo de un colapso cardiovascular del 22.1% con ketamina y del 17.0% con etomidato, el aumento absoluto del riesgo es de 5.1 puntos porcentuales. Su inverso arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 20, lo que se interpreta así: por cada 20 pacientes intubados con ketamina en lugar de etomidato, cabe esperar un episodio adicional de colapso cardiovascular, es decir, alrededor de 1 de cada 20. El riesgo relativo correspondiente es de 1.30, un aumento relativo cercano al 30%.
Si se aísla el componente que impulsa ese resultado, la necesidad de vasopresores nuevos o aumentados (21.3% frente a 15.9%), el aumento absoluto es de 5.4 puntos, con un número necesario para dañar de aproximadamente 19 y un riesgo relativo de 1.34. En otras palabras, el exceso de colapso con ketamina se traduce, en la práctica, en un paciente más que requiere soporte vasopresor por cada 19 intubados.
Conclusión
En adultos en estado crítico que requieren intubación de urgencia, la ketamina iguala la supervivencia, pero no la estabilidad. La elección entre ketamina y etomidato no cambió quién sobrevivió: la mortalidad intrahospitalaria a los 28 días fue prácticamente idéntica, del 28.1% frente al 29.1%, sin diferencia estadísticamente significativa. Lo que sí cambió fue el momento de la intubación, ya que la ketamina se asoció, con significancia estadística, con más colapso cardiovascular, impulsado sobre todo por una mayor necesidad de vasopresores.
El estudio demuestra que la ketamina no reduce la mortalidad frente al etomidato y que aumenta el colapso cardiovascular periintubación. No permite concluir que ninguno de los dos fármacos sea superior en supervivencia, ni extender estos hallazgos a los pacientes con trauma o a otros inductores.