Referencia y registro
Claude Guérin firma como primer autor y también como autor de correspondencia, desde el Servicio de Reanimación Médica del Hospital de la Croix-Rousse, en Lyon, Francia. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; apareció en versión electrónica el 20 de mayo de 2013, con edición impresa el 6 de junio de ese año. El ensayo, llamado PROSEVA (Proning Severe ARDS Patients), está registrado como NCT00527813. Lo financió el Programme Hospitalier de Recherche Clinique National 2006 y 2010 del Ministerio de Salud de Francia, es decir, financiación pública, y el artículo aclara de forma explícita que no hubo patrocinio comercial, algo coherente con que la intervención evaluada es una maniobra postural y no un fármaco o dispositivo patentado por una única empresa. En cuanto a conflictos de interés, el propio Guérin declara apoyo de investigación de Air Liquide. Alain Mercat declara honorarios de consultoría de Faron Pharmaceuticals, apoyo de investigación de Covidien y General Electric, regalías de patente por un método de evaluación de la presión positiva al final de la espiración licenciado a General Electric, y reembolso de gastos de viaje de Covidien y Maquet. Samir Jaber declara honorarios de consultoría de Maquet y Dräger, honorarios de conferencia de Fisher and Paykel, Abbott Laboratories y Philips Respironics, y reembolso de gastos de viaje de Pfizer. Jordi Mancebo declara honorarios por formar parte de la junta de monitoreo de datos y seguridad de Air Liquide, honorarios de consultoría de Faron Pharmaceuticals, ALung y Philips Respironics, y apoyo de investigación a su institución de Covidien y General Electric; estas compañías fabrican ventiladores y equipos de cuidados intensivos, relevantes por el papel central de la ventilación mecánica en el estudio, aunque ninguna es fabricante de un producto exclusivo para la posición prona en sí misma. Ningún otro autor declaró conflictos de interés relevantes.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda grave, intubados y en ventilación mecánica por menos de 36 horas, con una relación entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción inspirada de oxígeno (PaO2:FiO2) menor de 150 mm Hg, con una FiO2 de al menos 0.6, una presión positiva al final de la espiración (PEEP) de al menos 5 cm de agua, y un volumen corriente cercano a 6 ml por kilogramo de peso corporal previsto, confirmados tras un periodo de estabilización de 12 a 24 horas. El artículo no reporta la raza o el grupo étnico de los participantes, por tratarse de datos que Francia no recoge por normativa; los pacientes procedían de 26 unidades de cuidados intensivos en Francia y 1 en España. La intervención fue la colocación en posición prona completa dentro de la primera hora tras la aleatorización, durante sesiones de al menos 16 horas consecutivas, repetidas a diario hasta el día 28 según la evolución del paciente; el procedimiento requería un equipo de 3 a 4 personas, con una persona a cargo de coordinar la cabeza del paciente, el tubo endotraqueal y las líneas del ventilador, y se realizaba en camas estándar de cuidados intensivos, con guías específicas para estandarizar la colocación. El comparador fue permanecer en posición semirreclinada (posición supina). Ambos grupos recibieron ventilación mecánica en modo controlado por volumen, con un volumen corriente objetivo de 6 ml por kilogramo de peso corporal previsto, una PEEP seleccionada de una tabla estandarizada según la FiO2, una presión meseta objetivo de no más de 30 cm de agua, y un pH arterial objetivo de 7.20 a 7.45. El desenlace principal fue la proporción de pacientes que murieron por cualquier causa dentro de los 28 días posteriores a la inclusión. La hipótesis fue de superioridad. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, prospectivo, abierto, de grupos paralelos y de superioridad; multicéntrico favorece la representatividad del hallazgo, abierto significa que el equipo tratante sabía en qué posición estaba cada paciente, ya que no es posible ocultar la postura del paciente, aunque el artículo aclara que quienes evaluaban los desenlaces no conocían la asignación de grupo, y la superioridad busca demostrar que una estrategia es mejor que la otra, no solo igual o no peor.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, sin cruce entre brazos, salvo como maniobra de rescate ante hipoxemia potencialmente mortal en el grupo supino, permitida solo si se cumplían de forma simultánea criterios explícitos: una PaO2 menor de 55 mm Hg con una FiO2 de 1.0, PEEP máxima según la tabla del protocolo, óxido nítrico inhalado a 10 partes por millón, infusión de almitrina bismesilato a 4 microgramos por kilogramo por minuto, y maniobras de reclutamiento respiratorio. También se definieron criterios explícitos para suspender una sesión de posición prona, entre ellos mejoría de la oxigenación (PaO2:FiO2 de 150 mm Hg o más, con PEEP de 10 cm de agua o menos y FiO2 de 0.6 o menos), una caída de más del 20% en la relación PaO2:FiO2 respecto a la posición supina antes de dos sesiones consecutivas, o complicaciones que obligaran a interrumpir la sesión de inmediato, como extubación no programada, intubación de un bronquio principal, obstrucción del tubo endotraqueal, hemoptisis, saturación de oxígeno menor de 85% o PaO2 menor de 55 mm Hg por más de 5 minutos con FiO2 de 1.0, paro cardiaco, frecuencia cardiaca menor de 30 latidos por minuto por más de 1 minuto, o presión arterial sistólica menor de 60 mm Hg por más de 5 minutos. La aleatorización fue generada por computadora y estratificada por unidad de cuidados intensivos, mediante un sistema centralizado de gestión en la web; el diseño abierto conlleva riesgo de sesgo de desempeño, por ejemplo en decisiones clínicas no protocolizadas, aunque los evaluadores de los desenlaces desconocían la asignación de grupo, lo que reduce el riesgo de sesgo de detección. El tamaño de muestra se calculó asumiendo una mortalidad a 28 días del 60% en el grupo supino, de forma que una muestra de 456 pacientes diera un poder del 90% para detectar una reducción absoluta de 15 puntos porcentuales (a 45%) con posición prona, con un nivel alfa unilateral de 0.05; el poder estadístico es la probabilidad de detectar un efecto real cuando de verdad existe. Se aleatorizaron 474 pacientes y se analizaron 466, alcanzando la meta prevista; la mortalidad observada en el grupo supino (32.8%) fue muy inferior a la asumida en el cálculo (60%), pero el efecto observado fue tan grande que los autores calcularon que el poder real del estudio fue del 99%, es decir, no hubo pérdida de poder pese a que el supuesto inicial sobre la mortalidad del grupo control no se cumplió. Se planeó un análisis interino tras enrolar a la mitad de los pacientes previstos, con un nivel alfa de 2.5% en cada uno de dos análisis programados para mantener un error tipo I global del 5%, y una diferencia absoluta de mortalidad de 25 puntos porcentuales o más como único criterio de interrupción anticipada; no había regla de interrupción por futilidad. Tras revisar ese análisis interino, la junta de monitoreo de datos y seguridad recomendó continuar el ensayo hasta completarlo. El análisis se realizó por intención de tratar; intención de tratar significa que se analizó a los pacientes según el grupo al que fueron asignados, sin importar si siguieron o no la estrategia asignada.
Población estudiada
Se aleatorizaron 474 pacientes, de los cuales 8 fueron excluidos tras la aleatorización (5 del grupo supino y 3 del prono, sobre todo por no cumplir estrictamente los criterios de inclusión), quedando 466 en el análisis por intención de tratar: 229 en el grupo supino y 237 en el grupo prono. De 3449 pacientes con el síndrome admitidos en el periodo de estudio, 1434 fueron evaluados para elegibilidad y 576 resultaron elegibles, de los cuales 102 fueron excluidos, sobre todo por mejoría de los síntomas durante el periodo de estabilización de 12 a 24 horas o por problemas organizativos del centro. Los criterios de inclusión exigían diagnóstico de síndrome de dificultad respiratoria aguda según los criterios de consenso americano-europeo, intubación endotraqueal y ventilación mecánica por menos de 36 horas, y la gravedad ya señalada en la pregunta de investigación, confirmada tras el periodo de estabilización. Entre los criterios de exclusión más relevantes estaban contraindicaciones para la posición prona, como presión intracraneal mayor de 30 mm Hg, hemoptisis masiva que requiriera un procedimiento inmediato, cirugía traqueal o esternotomía en los 15 días previos, trombosis venosa profunda tratada por menos de 2 días, fracturas inestables de columna, fémur o pelvis, o presión arterial media menor de 65 mm Hg; también se excluyó a quienes ya usaban óxido nítrico inhalado, almitrina o membrana de oxigenación extracorpórea antes de la inclusión, a quienes tenían una enfermedad de base con una expectativa de vida menor de un año, y a quienes recibían ventilación no invasiva por más de 24 horas antes de la inclusión. Las características basales fueron similares entre los grupos, salvo en la puntuación SOFA (10.4±3.4 en el grupo supino frente a 9.6±3.2 en el prono), el uso de vasopresores (83.0% frente a 72.6%) y el uso de bloqueantes neuromusculares (82.3% frente a 91.0%), todas ellas más frecuentes o distribuidas de forma distinta en el grupo supino, lo que podría reflejar una mayor gravedad basal en ese grupo y por lo tanto favorecer, si acaso, un peor pronóstico esperado en el grupo supino independientemente de la intervención; los autores ajustaron el análisis principal por la puntuación SOFA para tener en cuenta esta diferencia. La edad media fue de 60 años en el grupo supino y 58 en el prono, y la neumonía fue la causa más frecuente del síndrome en ambos grupos (58.1% y 62.4%). El estudio se realizó en unidades de cuidados intensivos de Francia y España. El reclutamiento se extendió del 1 de enero de 2008 al 25 de julio de 2011. El seguimiento para el desenlace primario fue de 28 días, con un seguimiento adicional hasta el día 90 para la mortalidad y otros desenlaces secundarios.
Desenlaces
El desenlace primario fue la mortalidad por cualquier causa a los 28 días, clínicamente relevante por definición. Los desenlaces secundarios fueron la mortalidad a los 90 días, la tasa y el tiempo hasta la extubación exitosa, la duración de la estancia en cuidados intensivos, las complicaciones, el uso de ventilación no invasiva, la tasa de traqueotomía, los días libres de disfunción orgánica, y los parámetros del ventilador y de la mecánica respiratoria durante la primera semana; todos son desenlaces clínicamente relevantes salvo los parámetros ventilatorios y de mecánica respiratoria, que son variables fisiológicas intermedias útiles para entender el mecanismo del efecto más que para medir un beneficio clínico directo. La gravedad basal se cuantificó con dos instrumentos de puntuación: el SAPS II, que va de 0 a 164 puntos, con puntuaciones más altas indicando mayor gravedad, y la puntuación SOFA, que va de 0 a 24 puntos, con puntuaciones más altas indicando mayor disfunción orgánica. La seguridad se evaluó mediante el registro de complicaciones relacionadas con la ventilación y con la posición, incluidos el paro cardiaco, la extubación no programada, la obstrucción del tubo endotraqueal y la hemoptisis, entre otras.
Resultados
La mortalidad a los 28 días fue significativamente menor con posición prona: 16.0% (38 de 237 participantes) frente a 32.8% (75 de 229) con posición supina (hazard ratio, 0.39; IC95%, 0.25 a 0.63; p<0.001), es decir, alrededor de 1 de cada 6 pacientes en posición prona frente a casi 1 de cada 3 en posición supina. Tras ajustar por la puntuación SOFA, el hazard ratio se mantuvo prácticamente igual (0.42; IC95%, 0.26 a 0.66; p<0.001). La diferencia se mantuvo a los 90 días: 23.6% frente a 41.0% (hazard ratio, 0.44; IC95%, 0.29 a 0.67; p<0.001; ajustado, 0.48; IC95%, 0.32 a 0.72). Entre los desenlaces secundarios, la tasa de extubación exitosa a los 90 días fue mayor con posición prona (80.5% frente a 65.0%; hazard ratio con la posición prona, 0.45; IC95%, 0.29 a 0.70; p<0.001, según el análisis de tiempo hasta el evento reportado por el artículo), y los días libres de ventilación fueron más numerosos con posición prona, tanto a los 28 días (14±9 frente a 10±10; p<0.001) como a los 90 días (57±34 frente a 43±38; p<0.001). No hubo diferencias significativas entre grupos en el tiempo hasta la extubación exitosa (p=0.87), en la duración de la estancia en cuidados intensivos (p=0.05, en el límite de la significancia), en la incidencia de neumotórax (5.7% frente a 6.3%; odds ratio, 0.89; IC95%, 0.39 a 2.02; p=0.85), ni en la tasa de traqueotomía a los 28 o 90 días. Las terapias de rescate para hipoxemia grave fueron menos frecuentes con posición prona: óxido nítrico inhalado (9.7% frente a 15.7%; p=0.05) y almitrina bismesilato (2.5% frente a 6.6%; p=0.04), con una tendencia similar, no significativa, para la membrana de oxigenación extracorpórea (0.8% frente a 2.6%; p=0.14), congruente con una mejor oxigenación en el grupo prono. En seguridad, la complicación con diferencia significativa fue el paro cardiaco, más frecuente en posición supina: 31 casos (13.5%) frente a 16 (6.8%) en posición prona (p=0.02). El resto de las complicaciones registradas, como la extubación no programada, la intubación de un bronquio principal, la obstrucción del tubo endotraqueal, la hemoptisis, los episodios de desaturación grave, la bradicardia y la hipotensión, no mostró diferencias significativas entre los grupos. Cuando los autores estratificaron el análisis según el cuartil de la relación PaO2:FiO2 al ingreso, no encontraron diferencias significativas en el efecto entre los cuartiles, aunque el artículo no especifica si este análisis por subgrupo fue preespecificado o post hoc, lo que exige cautela sobre su interpretación. El artículo no reporta cuántos abandonos o pérdidas de seguimiento se debieron específicamente a eventos adversos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo reúne tres fortalezas: un diseño multicéntrico con centros que ya tenían más de cinco años de experiencia práctica con la posición prona, lo que favorece la validez del procedimiento tal como se aplicó; la evaluación de los desenlaces por personal que desconocía la asignación de grupo, pese al diseño abierto, lo que reduce el sesgo de detección; y una diferencia de efecto grande y consistente entre el análisis crudo y el ajustado por gravedad basal. Frente a ellas, destacan tres limitaciones relevantes que los propios autores reconocen. La primera es el desequilibrio basal en la puntuación SOFA, el uso de vasopresores y el uso de bloqueantes neuromusculares, más desfavorable en el grupo supino, aunque el efecto se mantuvo tras el ajuste estadístico. La segunda es que los centros participantes ya tenían amplia experiencia previa con la maniobra, por lo que la baja tasa de complicaciones relacionadas con la reposición del paciente podría no reproducirse en centros sin esa experiencia, lo que limita la validez externa. La tercera es que no se recolectaron datos sobre el balance de líquidos ni sobre la dosis acumulada de catecolaminas, variables que podrían haber influido en los resultados y que no fue posible evaluar. La validez interna es alta gracias a la evaluación ciega de los desenlaces, el ajuste por gravedad basal y el análisis por intención de tratar; la validez externa se acota a pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda grave, definida de forma estricta por hipoxemia importante, y a centros con experiencia consolidada en la maniobra.
Cálculos derivados del artículo
Este cálculo no lo ofrece el artículo, sino que se deriva de las cifras de mortalidad a 28 días que sí reporta. La resta entre la mortalidad del grupo supino (32.8%) y la del grupo prono (16.0%) arroja una reducción absoluta del riesgo de 16.8 puntos porcentuales. Su inverso da un número necesario a tratar de 6: basta con colocar en posición prona temprana y prolongada a 6 pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda grave, en lugar de dejarlos en posición supina, para evitar una muerte adicional a los 28 días, un beneficio inusualmente grande para una intervención sin costo farmacológico. La reducción relativa correspondiente, no reportada de forma explícita por el artículo junto al hazard ratio, es de 16.8 dividido entre 32.8, es decir, una reducción relativa del riesgo de mortalidad cercana al 51%. Como el desenlace primario alcanzó significancia estadística, este cálculo es pertinente y ayuda a dimensionar, en términos prácticos, la magnitud del beneficio observado.
Conclusión
En pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda grave y ventilación mecánica, la aplicación temprana de sesiones prolongadas de posición prona redujo de forma significativa la mortalidad a los 28 días frente a la posición supina (16.0% frente a 32.8%; hazard ratio, 0.39; IC95%, 0.25 a 0.63; p<0.001). La posición prona prolongada y temprana reduce la mortalidad en el síndrome de dificultad respiratoria aguda grave, sin aumentar las complicaciones relacionadas con la maniobra. El estudio demuestra un beneficio de supervivencia sostenido hasta los 90 días y más días libres de ventilación mecánica con posición prona, pero no permite concluir que este beneficio se extienda a pacientes con hipoxemia menos grave, ni que se replique en centros sin experiencia consolidada en la técnica.