Referencia y registro
Este ensayo fue conducido por la red de ensayos clínicos PETAL del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) y publicado por Moss M, en representación del comité de redacción del estudio, en el New England Journal of Medicine (factor de impacto: consultar aparte) en 2019. Está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT02509078. La financiación provino de fondos públicos del NHLBI, mediante doce subvenciones de la red PETAL, sin participación de ningún fabricante farmacéutico en el diseño, la conducción o el análisis; el cisatracurio empleado es un relajante muscular ya genérico, comercializado entre otras marcas como Nimbex, y el artículo no reporta que su fabricante haya donado el medicamento ni financiado el estudio. El primer autor, Moss, declaró como único vínculo relevante la subvención del NIH/NHLBI que financió el ensayo, sin conflictos de interés adicionales. Otros cuatro coautores declararon honorarios de consultoría o conferencias de distintas empresas farmacéuticas y de dispositivos médicos, entre ellas Getinge, Sedana Medical, Baxter, Hamilton Medical, Bayer, GlaxoSmithKline y Boehringer Ingelheim, y uno recibió apoyo de investigación de compañías biotecnológicas adicionales; ninguno de estos vínculos correspondía al fabricante del cisatracurio ni de los ventiladores usados en el protocolo, y el resto de los firmantes no reportó ningún conflicto de interés relevante para este trabajo.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos bajo ventilación mecánica invasiva, reclutados en 48 hospitales de Estados Unidos, con síndrome de dificultad respiratoria aguda moderado a grave, definido por una razón entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción inspirada de oxígeno menor de 150 mmHg con una presión positiva al final de la espiración de al menos 8 cm de agua durante menos de 48 horas; el artículo reporta que el 72.1% de los pacientes del grupo de intervención y el 68.1% del grupo control eran de raza blanca, y que cerca del 12% en ambos grupos eran de etnia hispana o latina. La intervención fue una infusión continua de cisatracurio, un bloqueante neuromuscular no despolarizante administrado por vía intravenosa, iniciada con un bolo de 15 mg seguido de 37.5 mg por hora durante 48 horas, junto con sedación profunda obligatoria alcanzada en las primeras 4 horas tras la aleatorización. El comparador fue la atención habitual, sin bloqueo neuromuscular sistemático y con un objetivo de sedación más ligera, aunque se permitía un bolo de rescate de 20 mg de cisatracurio en ambos grupos si la presión meseta de la vía aérea se mantenía por encima de 30 cm de agua pese a ajustar sedación y parámetros ventilatorios. El desenlace principal fue la muerte hospitalaria por cualquier causa a los 90 días. La hipótesis de los investigadores era que el bloqueo neuromuscular temprano reduciría esa mortalidad frente a la atención habitual. El diseño fue un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos y de superioridad: multicéntrico porque abarcó decenas de hospitales, lo que aporta representatividad frente a distintas prácticas clínicas; abierto porque el personal asistencial conocía la asignación de cada paciente, ya que administrar sedación profunda y un relajante muscular de forma ciega no era factible; y de superioridad porque buscaba probar que el bloqueo neuromuscular era mejor que la atención habitual, no que ambas estrategias eran equiparables.
Diseño metodológico
Se trata de un ensayo de grupos paralelos, en el que cada paciente recibió una sola estrategia de forma continua a lo largo del estudio. La aleatorización se realizó mediante bloques permutados estratificados por centro, un método que reduce el riesgo de que el investigador anticipe la siguiente asignación. El carácter abierto del ensayo introduce un riesgo relevante de sesgo de desempeño, ya que el personal de enfermería y fisioterapia sabía qué pacientes recibían sedación profunda y bloqueo neuromuscular, lo que pudo influir en la movilización temprana y en el registro de eventos adversos; los desenlaces evaluados después del alta sí fueron valorados por personal que desconocía la asignación. El tamaño de muestra se calculó para incluir 1408 pacientes, bajo el supuesto de una mortalidad del 35% en el grupo control y del 27% en el de intervención, lo que daría un poder estadístico del 90% para rechazar la hipótesis nula, es decir, una probabilidad del 90% de detectar esa diferencia si en verdad existiera. Sin embargo, el ensayo se detuvo de forma anticipada tras un segundo análisis intermedio por futilidad, con solo 1006 pacientes incluidos en el análisis principal, apenas el 71% de la muestra planeada, lo que redujo el poder estadístico real del estudio para detectar diferencias moderadas. El análisis se realizó por intención de tratar, sin ajuste por comparaciones múltiples, preservando así el balance logrado por la aleatorización.
Población estudiada
De 4848 pacientes evaluados, 1008 fueron aleatorizados y 1006 se incluyeron en el análisis principal: 501 al grupo de cisatracurio y 505 al grupo de atención habitual, tras excluir a un paciente de cada grupo por resultar inelegible inmediatamente después de la asignación. Los criterios de inclusión exigían ventilación mecánica invasiva con los criterios diagnósticos de dificultad respiratoria aguda moderada a grave presentes por menos de 48 horas. Entre los criterios de exclusión más relevantes estaban haber recibido bloqueo neuromuscular continuo antes de la inclusión, estar en soporte con oxigenación por membrana extracorpórea, tener una enfermedad hepática grave, un peso corporal mayor de 1 kilogramo por centímetro de estatura, o una expectativa de ventilación mecánica menor de 48 horas; la causa más frecuente de exclusión entre los pacientes evaluados fue la mejoría de la oxigenación antes de completar la inclusión, seguida por el uso previo de bloqueo neuromuscular. Los grupos resultaron comparables en edad, alrededor de 56 años en promedio, en gravedad medida por el puntaje APACHE III, que va de 0 a 299 puntos y en el que una cifra más alta indica mayor gravedad, y por el puntaje SOFA, que va de 0 a 20 y también aumenta con la disfunción de órganos; la neumonía fue la causa más frecuente de la lesión pulmonar en ambos brazos, en torno al 59%. El estudio se realizó en unidades de cuidados intensivos de 48 hospitales estadounidenses entre enero de 2016 y abril de 2018. El seguimiento del desenlace principal llegó hasta el alta hospitalaria dentro de los primeros 90 días, y se extendió con evaluaciones telefónicas o presenciales a los 3, 6 y 12 meses para valorar función física, cognitiva y calidad de vida en los sobrevivientes.
Desenlaces
El desenlace primario, la muerte hospitalaria por cualquier causa a los 90 días, es un desenlace clínicamente relevante y de interpretación directa. Entre los desenlaces secundarios, la muerte hospitalaria a los 28 días y los días libres de ventilación mecánica también son clínicamente relevantes; la disfunción orgánica se midió con el puntaje SOFA ya descrito y con los días libres de disfunción, fuera de la unidad de cuidados intensivos y fuera del hospital, todos ellos desenlaces intermedios que reflejan la trayectoria del paciente más que un resultado vital directo. La seguridad incluyó el recuerdo consciente de la parálisis, evaluado con un cuestionario estructurado; la debilidad adquirida en cuidados intensivos, medida con la escala del Medical Research Council, que va de 0 a 60 puntos según la fuerza en doce grupos musculares y en la que una puntuación más baja indica mayor debilidad; los eventos cardiovasculares graves; la fibrilación auricular o taquicardia supraventricular; y el barotrauma, incluido el neumotórax.
Resultados
A los 90 días, murió en el hospital el 42.8% de los pacientes del grupo de cisatracurio y el 42.5% del grupo de atención habitual, sin diferencia significativa entre ambos (diferencia, -0.3 puntos porcentuales; IC 95%, -6.4 a 5.9; P=0.93): en ambos grupos, alrededor de 2 de cada 5 pacientes murieron antes del alta. La mortalidad a los 28 días fue prácticamente idéntica, 36.7% frente a 37.0%, y tampoco hubo diferencias en los días libres de ventilación, fuera de la unidad de cuidados intensivos o fuera del hospital a los 28 días. El bloqueo neuromuscular sí modificó algunos parámetros fisiológicos tempranos: los pacientes tratados con cisatracurio requirieron menos presión positiva al final de la espiración y menor ventilación minuto durante los dos primeros días, pero tuvieron presiones de conducción más altas, sin que estas diferencias se tradujeran en mejor oxigenación a lo largo de la primera semana. Los eventos cardiovasculares graves fueron más frecuentes con cisatracurio, con 14 eventos frente a 4 en el grupo control (P=0.02), aunque la fibrilación auricular o la taquicardia supraventricular no difirieron, 20.2% frente a 19.6%. El barotrauma tendió a ser menos frecuente con cisatracurio, sin alcanzar significación estadística, 4.0% frente a 6.3% (P=0.12). El recuerdo de la parálisis fue infrecuente y similar entre grupos, 1.8% frente a 2.0%. La debilidad adquirida en cuidados intensivos a los 28 días fue numéricamente más frecuente con la atención habitual que con cisatracurio (46.8% frente a 27.5%; diferencia, -19.4 puntos porcentuales; IC 95%, -38.2 a -0.6), pero esta comparación se basó en menos de 100 pacientes de los más de 1000 aleatorizados, porque entre el 51% y el 68% no pudo completar la evaluación semanal de fuerza muscular, por lo que debe interpretarse con cautela. Solo una muerte, por bloqueo cardiaco completo y choque refractario, se consideró posiblemente relacionada con el cisatracurio; ningún otro fallecimiento se atribuyó al fármaco ni a otros procedimientos del protocolo. El estudio se detuvo antes de completar el reclutamiento planeado porque el segundo análisis intermedio mostró futilidad para demostrar un beneficio. En el análisis de subgrupos preespecificados según gravedad y duración de la dificultad respiratoria, uso previo de bloqueo neuromuscular y sitio del ensayo, no hubo interacción significativa con el tratamiento; la única excepción fue una interacción significativa con el grupo étnico (P=0.02): entre los pacientes hispanos o latinos, la mortalidad a 90 días fue menor con cisatracurio que con atención habitual (32.8% frente a 53.7%; diferencia, -20.9 puntos porcentuales; IC 95%, -38.5 a -3.3), mientras que entre los pacientes no hispanos no hubo diferencia relevante, 44.6% frente a 42.0%. Los propios autores señalan que este hallazgo, al no haber sido la hipótesis principal del análisis de subgrupos, podría deberse al azar y debe tomarse como generador de hipótesis, no como evidencia confirmatoria.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El estudio destaca por tres fortalezas: una muestra numerosa reclutada en decenas de centros, una adherencia alta al protocolo de ventilación protectora y de fluidos en ambos grupos, y una pérdida de seguimiento prácticamente nula para el desenlace primario. Entre las limitaciones más importantes están, también en tres, el diseño abierto, que pudo influir en la movilización temprana y en el registro de algunos eventos adversos; la interrupción anticipada del ensayo por futilidad, que dejó al estudio con menos poder estadístico del planeado para detectar diferencias moderadas; y la pérdida sustancial de datos en la evaluación de la debilidad muscular a los 28 días, con más de la mitad de los pacientes sin prueba completa, lo que limita la validez de esa comparación en particular. La validez interna se apoya en el balance basal logrado por la aleatorización y en el análisis por intención de tratar, mientras que la validez externa se ve reforzada por el número y la diversidad de los hospitales participantes, aunque los propios autores advierten que el momento más temprano de inclusión respecto de ensayos previos pudo modificar el tipo de paciente estudiado.
Conclusión
Sedar profundamente y paralizar a un paciente con dificultad respiratoria aguda grave no lo salvó más que tratarlo despierto y sin relajante muscular: el bloqueo neuromuscular temprano no mejoró la supervivencia. El estudio demuestra que, en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda moderado a grave manejados con una estrategia de presión positiva alta, añadir cisatracurio en infusión continua durante 48 horas con sedación profunda no reduce la mortalidad hospitalaria a los 90 días frente a una atención habitual con sedación más ligera, y se asocia con más eventos cardiovasculares graves. Lo que este ensayo no permite concluir es que el bloqueo neuromuscular carezca de beneficio en todos los subgrupos de pacientes, dado el hallazgo de interacción con el grupo étnico, que por su naturaleza exploratoria requiere confirmarse en estudios diseñados específicamente para probarlo.