Referencia y registro
Raghavan Murugan firma como primer autor y asume la correspondencia, desde el Programa de Nefrología de Cuidados Críticos del Departamento de Medicina de Cuidados Críticos de la Universidad de Pittsburgh. La dirección del trabajo la comparte con Kianoush Kashani, de la Clínica Mayo. El estudio se publicó en Critical Care en 2026, una de las revistas de mayor influencia en medicina intensiva, con un factor de impacto de 11.4 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Se trata de un informe breve. El ensayo, llamado RELIEVE-AKI, está registrado como NCT05306964, inscrito el 1 de abril de 2022, antes de reclutar al primer paciente. Lo financió el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, mediante la beca R01DK128100 otorgada a la Universidad de Pittsburgh. Es una fuente pública, sin interés comercial en el resultado, y ningún fabricante financió el ensayo. Aun así, conviene señalar un matiz sobre los conflictos de interés. El primer autor declara becas de investigación e ingresos por consultoría de varios fabricantes de equipos de reemplazo renal, entre ellos Baxter, Fresenius Medical y Vantive, todos ajenos a este estudio, además de una patente en trámite sobre un algoritmo para la retirada de líquido durante la terapia continua, que toca de cerca el terreno de la intervención evaluada. El autor principal declara vínculos económicos con Baxter y otras compañías, y otro coautor con relevancia, Paul Palevsky, reporta honorarios de consultoría de varias farmacéuticas. El resto de los autores no declara conflictos.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos con lesión renal aguda en estadio 3 que ya habían iniciado terapia de reemplazo renal continuo y en quienes se anticipaba la necesidad de retirar líquido durante al menos 48 horas. En cuanto a la etnia, el 90.7% era de raza blanca y el 6.2% de raza negra. Se excluyó a quienes tenían edema pulmonar que exigía retirada urgente de líquido, una infusión masiva de líquidos o diálisis crónica previa. Antes de incluir a cada paciente se confirmaba con el intensivista o el nefrólogo tratante que existía equilibrio clínico, es decir, la duda genuina sobre a qué ritmo retirar el líquido. La intervención fue una estrategia restrictiva de ultrafiltración neta, con una tasa objetivo de 0.5 a 1.5 mL/kg/h. Conviene aclarar el término: la ultrafiltración neta es el volumen de líquido que se retira de la sangre por encima del que se infunde en la misma hora, no solo lo que marca la máquina. En ambos grupos se empezaba en 0.5 mL/kg/h y se subía de 0.5 en 0.5 según la tolerancia. Para calcular la tasa hora a hora se usó una calculadora en línea que combinaba el grupo asignado, el ritmo de líquidos intravenosos de esa hora y el peso corporal predicho, elegido para evitar el sesgo que introducen la sobrecarga de líquido y los errores de medición. El comparador fue una estrategia liberal, con una tasa objetivo de 2.0 a 5.0 mL/kg/h, titulada y mantenida del mismo modo. Los desenlaces fueron tres, coprimarios y de factibilidad: la separación entre grupos en la tasa media de ultrafiltración administrada, con una meta preespecificada de al menos 0.53 mL/kg/h; la adherencia al protocolo; y la tasa de reclutamiento. La hipótesis no era de superioridad clínica, sino de factibilidad: comprobar si dos estrategias distintas podían mantenerse en la práctica real. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado de factibilidad, por conglomerados, con diseño escalonado, abierto y multicéntrico; la arquitectura se detalla a continuación.
Diseño metodológico
La arquitectura fue un diseño escalonado por conglomerados, y vale la pena explicarlo porque condiciona todo lo demás. El conglomerado, la unidad que se aleatoriza, no fue el paciente sino la unidad de cuidados intensivos completa. Al inicio, las diez unidades operaban bajo la estrategia liberal. Luego, una a una y en un orden decidido al azar, cada unidad cruzaba a la estrategia restrictiva y permanecía en ella hasta el final. Así, todas las unidades empezaban en el comparador y terminaban en la intervención, escalonadas en el tiempo. En concreto, las diez unidades fueron liberales durante los primeros seis meses; después, cada dos meses una unidad pasaba al grupo restrictivo, hasta completar 23 meses y 12 días de reclutamiento. Este diseño permite que todos los centros lleguen a aplicar la intervención y controla las tendencias temporales al modelar el momento de cada paso. La secuencia de transición se generó por computadora. El cegamiento era imposible: un procedimiento extracorpóreo titulado por el propio equipo no puede ocultarse, de modo que el ensayo fue abierto. Esto introduce un riesgo real de sesgo de desempeño, porque un clínico que sabe que su paciente está en el grupo liberal puede resistirse a subir la tasa, y uno del grupo restrictivo puede resistirse a mantenerla baja, justo en la dirección que borra las diferencias. El tamaño de muestra se planeó primero en 144 pacientes y luego se recalculó a 112, con 56 por grupo y diez unidades, tras incluir a los primeros nueve pacientes. Con esos supuestos se estimó que 111 pacientes darían un poder del 80%, es decir, un 80% de probabilidad de detectar la diferencia buscada si de verdad existía, a un alfa bilateral de 0.05. El estudio se quedó corto: se inscribieron 99 pacientes y se analizaron 97, por un reclutamiento más lento de lo previsto durante el periodo posterior a la pandemia y por restricciones de financiamiento. Esa merma le restó poder. El análisis fue por intención de tratar, sin análisis intermedios, con modelos lineales mixtos que trataban a cada unidad como efecto aleatorio; se añadió un análisis por protocolo de carácter exploratorio.
Población estudiada
De 18,845 pacientes evaluados y 263 elegibles, se inscribieron 99 y se analizaron 97: 55 en el grupo liberal y 42 en el restrictivo. La mediana de edad fue de 59 años, el 40.2% eran mujeres y el cuadro basal correspondía a pacientes graves. La puntuación APACHE-III mediana fue de 84, en una escala de 0 a 299 donde a mayor valor mayor gravedad, y la puntuación cardiovascular del SOFA fue de 3, en un rango de 0 a 4 donde un valor alto indica más disfunción cardiovascular. El 81.8% recibía vasopresores y el 61.9% estaba en ventilación mecánica. La sobrecarga de líquido, sin embargo, era modesta, con una mediana del 6.4%. Como corresponde a un estudio de factibilidad, no se hicieron pruebas estadísticas formales para comparar las características basales, pero algunas diferencias saltan a la vista y merecen atención. El grupo restrictivo llegó con más enfermedad renal crónica, con un 62.5% frente al 38.5%, más insuficiencia cardiaca y más enfermedad pulmonar crónica, y muchos más ingresos por cirugía de urgencia, con un 47.6% frente al 12.7%, además de un índice de comorbilidad de Elixhauser más alto, de 15 frente a 11 en una escala de 0 a 29. En conjunto, el grupo restrictivo parecía algo más enfermo de base, un desequilibrio que conviene tener presente al leer las cifras de mortalidad. El estudio se hizo en diez unidades de cuidados intensivos, cinco del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh y cinco de la Clínica Mayo en Rochester, en Estados Unidos. El reclutamiento corrió de julio de 2022 a junio de 2024 y se detuvo antes de lo previsto por falta de fondos. El protocolo se mantenía hasta que la terapia continua dejaba de ser necesaria, se pasaba a hemodiálisis intermitente, se retiraba el soporte vital, el paciente moría o se cumplía el día 28, lo que ocurriera primero.
Desenlaces
Los tres desenlaces coprimarios eran de factibilidad. El primero fue la separación entre grupos en la tasa media de ultrafiltración administrada, con la meta de alcanzar al menos 0.53 mL/kg/h de diferencia. El segundo fue la adherencia al protocolo, con una definición estricta de desviación fijada de antemano: una tasa fuera del rango objetivo por más de 0.5 mL/kg/h durante seis horas seguidas sin una razón clínica válida. El tercero fue la tasa de reclutamiento, con la meta de inscribir al menos un paciente por unidad cada dos meses. Los desenlaces secundarios incluyeron el balance de líquidos diario y acumulado, la duración de la terapia renal y de la ventilación mecánica, los días libres de fallo orgánico, la estancia en la unidad y en el hospital, la mortalidad hospitalaria y la dependencia de terapia renal al alta. De estos, la mortalidad y la dependencia renal son clínicamente importantes, pero el estudio no tenía poder para evaluarlos. El resto son sobre todo medidas de proceso. El perfil de seguridad abarcó la hipotensión y la hipertensión durante la sesión, las arritmias, el uso de ultrafiltración de rescate, las alteraciones electrolíticas graves, la coagulación del filtro y la aparición de nueva disfunción orgánica.
Resultados
En el desenlace principal no hubo separación relevante. La tasa media administrada fue de 2.05 mL/kg/h en el grupo liberal y de 1.81 en el restrictivo, una diferencia de apenas 0.24 mL/kg/h que no alcanzó el umbral de factibilidad de 0.53 y no fue significativa, con una P ajustada de 0.4. La brecha solo apareció cuando el protocolo se cumplió al pie de la letra: en el análisis por protocolo la tasa fue de 2.24 frente a 1.22 mL/kg/h, una diferencia de 1.02 con una p de 0.002. El análisis longitudinal mostró que, con el tiempo, la tasa bajaba en el grupo restrictivo y subía en el liberal, con una interacción significativa entre grupo y tiempo, con p menor de 0.001. En cuanto a la adherencia, las desviaciones fueron pocas y parecidas entre grupos, del 9.1% frente al 7.1%, con la coagulación del filtro como causa más frecuente. Pero la adherencia alta convive con una paradoja: el grupo liberal pasó la mayor parte del tiempo por debajo de su objetivo, el 55% de las horas frente al 11%, casi siempre por hipotensión, mientras que el restrictivo pasó mucho tiempo por encima del suyo, el 44% frente al 4%, por órdenes médicas. El reclutamiento sí cumplió la meta, con 0.99 pacientes por unidad cada dos meses. Entre los desenlaces secundarios no hubo diferencias en el balance de líquidos, la duración de la terapia o la ventilación, los días libres de fallo orgánico ni la estancia. La mortalidad hospitalaria fue del 40% en el grupo liberal frente al 21.4% en el restrictivo, sin significancia, con p de 0.2, y sin poder para interpretar esa brecha, sobre todo teniendo en cuenta que el grupo restrictivo llegó más enfermo. La dependencia de terapia renal entre los supervivientes fue del 36.3% frente al 48.5%, también sin significancia. El único hallazgo de seguridad claramente significativo fue el uso de ultrafiltración de rescate, mucho más frecuente en el grupo restrictivo, con el 66.7% frente al 14.5%, con p ajustada menor de 0.001. No hubo diferencias en hipotensión ni hipertensión durante la sesión, y las arritmias fueron numéricamente más frecuentes en el grupo liberal, con el 21.8% frente al 7.1%, pero sin significancia tras el ajuste. Los análisis de subgrupos, todos preespecificados, no mostraron ningún beneficio consistente: la única señal nominal, en pacientes con al menos seis horas de retirada de líquido antes de la inclusión, se desvaneció al ajustar, con una p de 0.059.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El estudio tiene tres fortalezas claras. Es el primer ensayo aleatorizado que compara estrategias alternativas de ultrafiltración neta en adultos graves con lesión renal aguda. Mantuvo un alto estándar de transparencia, con protocolo y plan de análisis registrados y publicados antes de ver los resultados. Y empleó una definición rigurosa de la ultrafiltración, que descontaba los líquidos infundidos y usaba el peso predicho. Frente a esto, pesan tres limitaciones. La primera es el carácter abierto, que permite a los clínicos frenar la separación justo en la dirección observada, un sesgo de desempeño difícil de descartar. La segunda es el reclutamiento incompleto, que dejó al estudio sin poder para cualquier desenlace clínico. La tercera es la sobrecarga de líquido modesta de la muestra, que pudo estrechar el margen para separar las tasas, a lo que se suma el desequilibrio basal que hacía al grupo restrictivo algo más enfermo. Conviene añadir que varios modelos ajustados no lograron converger, lo que resta solidez a algunas comparaciones. La validez externa también es limitada: dos grandes sistemas académicos de Estados Unidos y una selección muy estrecha, ya que de casi 19,000 pacientes evaluados solo se incluyó a 97.
Cálculos derivados del artículo
Los siguientes cálculos no los ofrece el artículo, sino que se derivan de las cifras que sí reporta, para dimensionar mejor el hallazgo más significativo. Partiendo del uso de ultrafiltración de rescate, del 66.7% en el grupo restrictivo y del 14.5% en el liberal, el aumento absoluto del riesgo es de unos 52 puntos porcentuales. Su inverso da un número necesario cercano a 2: por cada dos pacientes manejados con la estrategia restrictiva, uno más necesitó ultrafiltración de rescate en comparación con la estrategia liberal. Dicho como frecuencia natural, alrededor de 2 de cada 3 pacientes del grupo restrictivo requirieron rescate, frente a cerca de 1 de cada 7 del grupo liberal. La lectura clínica es directa: el objetivo restrictivo chocaba con tanta frecuencia con la necesidad real de retirar líquido que hubo que rescatarlo casi siempre, lo que ayuda a explicar por qué las tasas terminaron pareciéndose.
Conclusión
En este ensayo de factibilidad, la separación en la tasa de ultrafiltración administrada fue mínima y no alcanzó el umbral buscado, pese a una buena adherencia y un reclutamiento suficiente. En la lesión renal aguda, la retirada de líquido la gobernó la fisiología del paciente, no el protocolo. Con solidez estadística, el estudio demuestra que reclutar es factible, que la separación solo se logra cumpliendo el protocolo con rigor, con p de 0.002, y que la estrategia restrictiva multiplica la necesidad de rescate, con p menor de 0.001. Lo que no permite concluir es nada sobre la mortalidad ni la recuperación renal, porque no tuvo poder para medirlas. Ambas estrategias son viables en pacientes seleccionados, pero mantener objetivos fijos y realmente distintos de ultrafiltración choca con la fisiología cambiante del paciente crítico.