Referencia y registro
El artículo se firma en nombre de los investigadores de REMAP-CAP; el primer firmante del comité redactor y responsable de la correspondencia es Anthony C. Gordon. Se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 25 de febrero de 2021 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 22 de abril de ese año. El ensayo está registrado como NCT02735707. Tuvo múltiples financiadores públicos y sin ánimo de lucro de Europa, Australia, Nueva Zelanda, Canadá, Reino Unido, Irlanda y Francia, entre ellos los consorcios PREPARE y RECOVER de la Unión Europea, el NIHR británico, el Wellcome Trust y las farmacéuticas Amgen y Eisai como parte del consorcio filantrópico que sostiene la plataforma. Aquí hay un matiz importante: Roche Products y Sanofi, fabricantes de tocilizumab y sarilumab respectivamente, apoyaron el ensayo suministrando ambos fármacos para su uso en el Reino Unido, aunque ni ellos ni el resto de financiadores participaron en el diseño, el análisis o la redacción. En cuanto a los conflictos de interés, Gordon declaró subvenciones y apoyo no económico del NIHR, además de apoyo no financiero de Roche Products y de Sanofi durante la conducción del propio estudio, correspondiente al suministro del fármaco; fuera del trabajo enviado, declaró honorarios personales de GlaxoSmithKline, Bristol Myers Squibb y la empresa 30 Respiratory, ninguno de ellos fabricante de un antagonista de interleucina-6. De los cerca de cuarenta integrantes del comité redactor, 26 declararon no tener ningún conflicto que comunicar; otros declararon subvenciones públicas relacionadas con la propia financiación del ensayo, como Angus, quien además reportó subvenciones de Amgen y Eisai fuera del trabajo enviado, coincidentes con dos de los financiadores filantrópicos de la plataforma; la bioestadística Lindsay Berry declaró honorarios personales de Berry Consultants, la empresa que diseñó el análisis bayesiano. Ningún autor distinto de Gordon declaró un vínculo personal con Roche o con Sanofi.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más con Covid-19 sospechada o confirmada microbiológicamente, ingresados en una unidad de cuidados intensivos y que recibían soporte respiratorio, definido como ventilación mecánica invasiva o no invasiva, o cánula nasal de alto flujo con un caudal mayor de 30 litros por minuto y una fracción inspirada de oxígeno mayor de 0.4, o soporte cardiovascular, definido como la infusión intravenosa de cualquier vasopresor o inotrópico, dentro de las 24 horas siguientes al inicio de ese soporte orgánico. La raza o el grupo étnico se autorreportó, salvo en Canadá y en la Europa continental, donde la normativa local no permitió su recolección, de modo que para esos países el dato se consigna como no reportado por normativa. El estudio se realizó en 113 centros activos de seis países: Reino Unido, Países Bajos, Australia, Nueva Zelanda, Irlanda y Arabia Saudita. La intervención fue tocilizumab, en dosis de 8 miligramos por kilogramo de peso corporal real hasta un máximo de 800 miligramos, administrado en infusión intravenosa durante una hora y repetible a discreción del médico tratante entre 12 y 24 horas después si la mejoría clínica se juzgaba insuficiente, o sarilumab, en dosis única de 400 miligramos por infusión intravenosa. El comparador fue la atención estándar sin modulación inmune, dentro de un dominio de la plataforma que también ofrecía anakinra e interferón beta-1a como otras opciones no analizadas en este artículo. El desenlace principal fue el número de días libres de soporte respiratorio y cardiovascular hasta el día 21. La hipótesis planteada fue de superioridad: que los antagonistas de interleucina-6 mejoraran ese desenlace frente al control. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado internacional, multicéntrico, multifactorial, con diseño de plataforma adaptativa bayesiana, abierto, es decir que el personal clínico conocía el tratamiento asignado, de superioridad y de grupos paralelos dentro de cada dominio, con la posibilidad de que un mismo paciente participara simultáneamente en otros dominios de tratamiento de la plataforma.
Diseño metodológico
REMAP-CAP es una plataforma que evalúa varios dominios terapéuticos a la vez; dentro de cada dominio, como el de modulación inmune aquí analizado, los pacientes se distribuyen en grupos paralelos que compiten entre sí, sin que exista diseño cruzado ni por conglomerados. La aleatorización se realizó mediante un programa computarizado centralizado, inicialmente con asignación equilibrada entre tocilizumab, sarilumab y control, y cada centro preespecificaba al menos dos intervenciones disponibles, una de las cuales debía ser el control; este mecanismo ofrece un bajo riesgo de sesgo de selección. El diseño fue abierto: el personal clínico conocía la asignación de cada paciente, aunque ni ese personal ni el comité directivo internacional tuvieron acceso a los resultados agregados durante el reclutamiento, mientras que el comité independiente de monitorización de seguridad sí los conocía; el riesgo de sesgo de desempeño que introduce el carácter abierto se atenúa porque la muerte, componente central del desenlace primario, es un dato objetivo. REMAP-CAP usa un diseño bayesiano sin tamaño de muestra máximo prefijado: en lugar de un cálculo clásico, el protocolo fija criterios estadísticos de parada a partir de análisis interinos continuos, con una diferencia mínima clínicamente importante preestablecida de 1.5 días en el desenlace ordinal, tomada de un ensayo previo aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense. El poder estadístico en el sentido clásico no aplica aquí; en su lugar, el protocolo definió que se declararía eficacia si la probabilidad posterior de que la razón de posibilidades fuera mayor de 1 frente a control superaba el 99%, futilidad si la probabilidad de que fuera mayor de 1.2 era menor del 5%, inferioridad si la probabilidad de ser la mejor intervención caía por debajo de 0.25%, y equivalencia entre dos intervenciones activas si la probabilidad de que la razón estuviera entre 0.83 y 1.2 superaba el 90%. En un análisis interino del 28 de octubre de 2020, tocilizumab alcanzó el criterio de eficacia con una probabilidad posterior del 99.75%, por lo que la asignación a control se cerró el 19 de noviembre; en un análisis posterior, sarilumab también lo alcanzó. El análisis primario se hizo por intención de tratar, incluyendo a todos los pacientes con enfermedad grave aleatorizados en cualquier dominio de la plataforma con seguimiento completo, con ajuste por sitio, edad, sexo y periodo temporal mediante un modelo de regresión logística ordinal acumulativa bayesiana, estimado con una cadena de Markov Monte Carlo de 10.000 iteraciones; un segundo análisis, restringido a los dominios ya cerrados y sin ajuste por asignación a dominios aún activos, mostró resultados consistentes.
Población estudiada
De 3301 pacientes evaluados, 2046 tenían enfermedad grave y quedaron inscritos en al menos un dominio de la plataforma; de ellos, 895 fueron aleatorizados dentro del dominio de modulación inmune: 366 a tocilizumab, 48 a sarilumab, 412 a control directo y 69 a otras intervenciones del dominio. En conjunto, 30 pacientes retiraron el consentimiento y 11 tuvieron el desenlace primario no disponible, de modo que el análisis final incluyó a 350 pacientes con tocilizumab, 45 con sarilumab y 397 con control. Más allá de los criterios ya descritos de edad, diagnóstico y soporte orgánico, se excluyó a quienes tenían una presunción de muerte inminente sin compromiso de tratamiento pleno, a quienes habían participado en REMAP-CAP en los 90 días previos, y de forma específica para este dominio, a quienes habían recibido ya cualquier dosis de interferón, anakinra, tocilizumab o sarilumab durante esa hospitalización o los recibían de forma crónica, a quienes tenían inmunosupresión conocida, y a quienes estaban aleatorizados en otro ensayo de modulación inmune con protocolo que exigiera continuar ese fármaco; por fármaco, se excluyó además a quienes tenían hipersensibilidad conocida, embarazo confirmado o sospechado, una alanina o aspartato aminotransferasa superior a cinco veces el límite superior normal, o un recuento de plaquetas menor de 50.000 por microlitro. En las características basales, la edad media rondó los 61 años, con un 70% a 81% de varones según el grupo, y una mayoría de raza blanca, en torno al 72%. La gravedad, medida con la escala APACHE II, que va de 0 a 71 puntos y en la que una puntuación más alta indica mayor gravedad, tuvo una mediana de 12. La infección por SARS-CoV-2 estaba confirmada por reacción en cadena de la polimerasa en el 84% de los pacientes. Casi todos recibían soporte respiratorio al momento de la aleatorización: 29% con cánula nasal de alto flujo, 42% con ventilación no invasiva y 29% con ventilación mecánica invasiva. Un dato con peso pronóstico relevante es que 707 de los 865 pacientes se inscribieron después del 17 de junio de 2020, cuando ya se conocía el resultado del ensayo RECOVERY sobre dexametasona, y de ellos el 93% recibió glucocorticoides al momento del enrolamiento o en las 48 horas siguientes; como los glucocorticoides ya han demostrado reducir la mortalidad en la Covid-19 grave, buena parte del pronóstico favorable observado en el estudio pudo deberse en parte a ese tratamiento de base, aunque su uso fue equilibrado entre los grupos comparados. El remdesivir se usó en el 33% de los pacientes con datos disponibles. Los grupos resultaron comparables entre sí según la tabla de características basales. El ámbito fueron unidades de cuidados intensivos de los seis países ya mencionados. El primer paciente con Covid-19 se inscribió en la plataforma el 9 de marzo de 2020, la primera aleatorización en este dominio ocurrió el 19 de abril, cuando tocilizumab estuvo disponible, y sarilumab se incorporó el 20 de junio; el corte de datos para este análisis primario fue el 19 de noviembre de 2020. El seguimiento del desenlace principal llegó hasta el día 21, y la supervivencia se siguió además hasta los 90 días.
Desenlaces
El desenlace primario fue el número de días libres de soporte respiratorio y cardiovascular hasta el día 21, una escala ordinal compuesta en la que la muerte intrahospitalaria recibe el peor valor posible y, entre los supervivientes, un número mayor de días refleja una recuperación más rápida; es un desenlace clínicamente relevante porque combina mortalidad y velocidad de recuperación funcional. Los desenlaces secundarios, todos preespecificados, incluyeron la supervivencia a 90 días como tiempo hasta el evento, el tiempo hasta el alta de la unidad de cuidados intensivos, el tiempo hasta el alta hospitalaria, la puntuación en la escala ordinal de la Organización Mundial de la Salud al día 14, que va de 0, sin enfermedad, a 8, muerte, con valores intermedios que reflejan un nivel creciente de soporte, y la progresión a ventilación mecánica invasiva, oxigenación por membrana extracorpórea o muerte entre quienes no estaban ventilados de forma invasiva al inicio. La mortalidad y el tiempo hasta el alta son desenlaces clínicamente duros, mientras que la escala de la Organización Mundial de la Salud es un desenlace compuesto de recuperación funcional. La seguridad se evaluó mediante el registro de todos los eventos adversos graves ocurridos en cada grupo.
Resultados
El desenlace primario alcanzó el umbral bayesiano preespecificado de eficacia. La mediana de días libres de soporte de órganos fue de 10 (rango intercuartílico, −1 a 16) con tocilizumab, 11 (0 a 16) con sarilumab y 0 (−1 a 15) con control, con razones de posibilidades ajustadas de 1.64 (intervalo de credibilidad del 95%, 1.25 a 2.14) para tocilizumab y 1.76 (intervalo de credibilidad del 95%, 1.17 a 2.91) para sarilumab, con probabilidades posteriores de superioridad frente a control de más de 99.9% y de 99.5% respectivamente, ambas por encima del 99% exigido por el protocolo para declarar eficacia. La mortalidad intrahospitalaria, como subcomponente del desenlace primario, fue del 28% con tocilizumab (98 de 350), del 22% con sarilumab (10 de 45) y del 36% con control (142 de 397); agrupando ambos antagonistas de interleucina-6, la mortalidad fue del 27% (108 de 395) frente al 36% del control, con razones de posibilidades ajustadas para la supervivencia intrahospitalaria de 1.64 (intervalo de credibilidad del 95%, 1.14 a 2.35) para tocilizumab y 2.01 (1.18 a 4.71) para sarilumab, con probabilidades posteriores de superioridad de 99.6% y 99.5%. La supervivencia a 90 días, analizada como tiempo hasta el evento con ambos fármacos agrupados, mostró un cociente de riesgos instantáneos de 1.61 (intervalo de credibilidad del 95%, 1.25 a 2.08) a favor de los antagonistas de interleucina-6, con una probabilidad posterior de superioridad mayor al 99.9%; hubo 109 muertes en el grupo combinado de intervención frente a 142 en el grupo control. Los días libres de soporte respiratorio también favorecieron a la intervención, con medianas de 19 días con tocilizumab y 20.5 con sarilumab frente a 15 con control, y los días libres de soporte cardiovascular tuvieron una mediana de 21 en los tres grupos pero con distribuciones más favorables para los antagonistas de interleucina-6; en ambos casos las probabilidades posteriores de superioridad superaron el 99%. El tiempo hasta el alta de la unidad de cuidados intensivos y hasta el alta hospitalaria también favoreció a la intervención, con probabilidades posteriores de superioridad superiores al 99%, y la escala ordinal de la Organización Mundial de la Salud al día 14 fue mejor con ambos fármacos, con probabilidades de 99.9% y 99.6%. Entre los pacientes que no recibían ventilación invasiva al inicio, la progresión a ventilación invasiva, oxigenación por membrana extracorpórea o muerte ocurrió en el 41.3% con tocilizumab y el 35.1% con sarilumab, frente al 52.7% con control, con probabilidades posteriores de superioridad de 99.8% y 97.7%. En seguridad, se registraron nueve eventos adversos graves con tocilizumab, entre ellos una infección bacteriana secundaria, cinco episodios de sangrado, dos eventos cardiacos y un deterioro de la visión; ninguno con sarilumab; y once con control, entre ellos cuatro sangrados y siete trombosis. La proporción de pacientes con al menos un evento adverso grave no difirió de forma significativa entre grupos, con probabilidades posteriores de superioridad de apenas 59.3% para tocilizumab y 84.0% para sarilumab, muy por debajo del umbral de significancia, lo que no sugiere un exceso de daño con ninguno de los dos fármacos. En el único subgrupo preespecificado, definido por terciles de proteína C reactiva sérica al ingreso, el beneficio fue consistente en los tres terciles, con una tendencia a mayor magnitud de beneficio en el tercil de proteína C reactiva más alta, es decir, en los pacientes con mayor inflamación sistémica; al ser un subgrupo preespecificado, este hallazgo refuerza, aunque no demuestra por separado, la conclusión principal.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas claras: un diseño internacional, pragmático y multifactorial que mejora la representatividad y aprovecha la eficiencia estadística de una plataforma compartida; un desenlace primario compuesto que combina mortalidad objetiva con recuperación funcional, lo que atenúa el impacto del sesgo de desempeño propio de un diseño abierto; y la consistencia del efecto en todos los análisis secundarios, de sensibilidad y en los tres terciles de proteína C reactiva. Frente a ellas, destacan tres limitaciones: el carácter abierto del ensayo, con riesgo de sesgo de desempeño en decisiones clínicas subjetivas, aunque mitigado por la objetividad del desenlace principal; el hecho de tratarse de un informe temprano de una plataforma en curso, con datos faltantes en once desenlaces primarios y pacientes que aún permanecían hospitalizados al momento del análisis, lo que limita el seguimiento a más largo plazo; y la complejidad del diseño bayesiano multifactorial, cuyas interacciones entre dominios, por ejemplo con los corticosteroides, todavía no estaban completamente reportadas al momento de esta publicación. La validez interna es alta gracias a la aleatorización centralizada y al ajuste extenso por covariables; la validez externa es amplia por el alcance internacional del ensayo, aunque limitada al estándar de cuidado vigente en 2020 en los seis países participantes, donde más del 80% de los pacientes ya recibía glucocorticoides.
Cálculos derivados del artículo
Este cálculo no lo ofrece el artículo como tal; se deriva de los porcentajes de mortalidad intrahospitalaria que sí reporta para el conjunto de los antagonistas de interleucina-6 agrupados. Partiendo de una mortalidad del 35.8% en el grupo control (142 de 397) y del 27.3% en el grupo agrupado de tocilizumab y sarilumab (108 de 395), la reducción absoluta del riesgo es de 8.4 puntos porcentuales, y el número necesario a tratar, calculado como el inverso de esa diferencia, es de unos 12, es decir, una muerte evitada por cada 12 pacientes tratados con un antagonista de interleucina-6, alrededor de 1 de cada 12; la reducción relativa del riesgo asociada ronda el 24%. Conviene recordar que esta cifra corresponde a un subcomponente del desenlace primario y no al desenlace ordinal completo, aunque es coherente con la razón de posibilidades ajustada que el artículo sí reporta para la supervivencia intrahospitalaria.
Conclusión
En pacientes críticamente enfermos con Covid-19 que recibían soporte respiratorio o cardiovascular en la unidad de cuidados intensivos, tocilizumab y sarilumab superaron el umbral bayesiano preespecificado de eficacia frente a la atención estándar, tanto en el desenlace primario de días libres de soporte de órganos como en la supervivencia intrahospitalaria y a 90 días. Bloquear la interleucina-6 con tocilizumab o sarilumab aumentó los días libres de soporte de órganos y redujo la mortalidad en los pacientes más graves con Covid-19. El estudio no permite establecer diferencias claras entre ambos fármacos entre sí, dado el tamaño mucho menor del grupo de sarilumab, ni extender estos hallazgos a pacientes con Covid-19 menos grave o fuera de la ventana de 24 horas desde el inicio del soporte orgánico evaluada aquí.