Referencia y registro
Tine S. Meyhoff firma como primera autora, con Anders Perner como autor de correspondencia, en representación del Grupo del Ensayo CLASSIC. Se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; apareció en versión electrónica el 17 de junio de 2022. El ensayo, llamado CLASSIC, está registrado como NCT03668236. Lo financió principalmente la Fundación Novo Nordisk, junto con la Fundación Sofus Friis, el Consejo de Investigación del Rigshospitalet y la Sociedad Danesa de Anestesiología y Medicina Intensiva; la Fundación Novo Nordisk, una entidad filantrópica sin relación con la fabricación de fluidos intravenosos, no tuvo ningún papel en el diseño, la conducción, el análisis ni la redacción de los resultados. En cuanto a conflictos de interés, ningún autor declaró vínculos directamente relacionados con el objeto del ensayo, aunque conviene advertir algunos matices: Marlies Ostermann declaró financiación institucional de investigación de Baxter Healthcare Corporation y de la fundación Else Kröner-Fresenius, ambas ligadas a fabricantes de fluidos intravenosos aunque para proyectos ajenos a este ensayo; Maria Cronhjort declaró honorarios por una única conferencia sobre administración de fluidos pagada por B. Braun Medical; y Massimiliano Greco declaró honorarios como conferencista de Baxter Healthcare y como consultor de Philips, también por actividades puntuales no relacionadas con este ensayo. Varios coautores, entre ellos Morten Hylander Møller y el propio Perner, declararon que sus instituciones reciben financiación de investigación de la Fundación Novo Nordisk, incluida la propia subvención de este ensayo, de AM-Pharma y de Pfizer Dinamarca, para otros proyectos ajenos al CLASSIC.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más, ingresados en la unidad de cuidados intensivos con shock séptico, definido como infección sospechada o confirmada, un nivel de lactato plasmático de 2 mmol por litro o más, el uso de un vasopresor o inotrópico en infusión continua, y haber recibido al menos 1 litro de fluidos intravenosos en las 24 horas previas al cribado, siempre que el inicio del shock hubiera ocurrido en las 12 horas anteriores. El origen étnico o racial no se reportó. Los pacientes procedían de 31 unidades de cuidados intensivos en ocho países europeos. La intervención fue la restricción de fluidos intravenosos: solo se permitía administrar un bolo de 250 a 500 mililitros de cristaloide isotónico si el paciente cumplía alguno de cuatro criterios explícitos de hipoperfusión grave, un lactato de 4 mmol por litro o más, una presión arterial media menor de 50 mmHg pese a vasopresor o inotrópico, un puntaje de moteado cutáneo mayor de 2 en una escala de 0 a 5 en la que las puntuaciones más altas indican mayor extensión del moteado, o una diuresis menor de 0.1 mililitros por kilogramo y hora en las primeras 2 horas tras la aleatorización; fuera de esos criterios, solo se permitían fluidos para reponer pérdidas documentadas, corregir deshidratación o alteraciones electrolíticas cuando la vía enteral estaba contraindicada, o asegurar un aporte diario total de 1 litro cuando tampoco era posible la vía enteral. El comparador fue el tratamiento estándar con fluidos, sin límite superior de volumen, guiado por la mejoría hemodinámica según las guías de la Campaña Sobreviviendo a la Sepsis de 2016, la reposición de pérdidas y las necesidades de mantenimiento según el protocolo de cada unidad. El desenlace principal fue la muerte por cualquier causa a los 90 días. La hipótesis fue de superioridad, planteada para detectar una diferencia entre grupos en cualquier dirección. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado, internacional, estratificado, de grupos paralelos y abierto: internacional porque incluyó centros de ocho países europeos, lo que favorece la representatividad del hallazgo dentro de ese contexto; estratificado porque la aleatorización se ajustó por centro y por la presencia de cáncer hematológico o metastásico; y abierto porque pacientes, médicos e investigadores conocían la asignación de grupo, aunque el comité de monitoreo de datos y seguridad y los estadísticos del ensayo permanecieron ciegos a esta información.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, sin cruce entre brazos. La aleatorización se realizó mediante una secuencia de asignación generada por computadora, de forma centralizada, en bloques permutados de 6 u 8, estratificada por centro y por la presencia o ausencia de cáncer hematológico o metastásico. El diseño abierto, con pacientes, médicos e investigadores conscientes de la asignación, introduce un riesgo de sesgo de desempeño en las decisiones clínicas no protocolizadas y de detección en desenlaces con algún componente de juicio clínico; este riesgo se mitigó porque el desenlace principal, la muerte, es un hecho objetivo difícil de sesgar, y porque el comité de monitoreo de datos y los estadísticos que redactaron el primer borrador del resumen permanecieron ciegos a la asignación de grupo. El tamaño de muestra se calculó para tener un poder estadístico de 80%, es decir, una probabilidad de 80% de detectar el efecto si este realmente existía, asumiendo una mortalidad basal a 90 días de 45% y buscando detectar una diferencia absoluta de 7 puntos porcentuales entre los grupos, equivalente a una reducción o un aumento relativo del riesgo de 15%, con un nivel alfa bilateral de 0.05; se calculó que se necesitarían 1554 pacientes, cifra que efectivamente se alcanzó. El análisis principal fue por intención de tratar, con la única exclusión de 5 pacientes que no otorgaron consentimiento para el uso de sus datos tras la aleatorización; también se realizó un análisis por protocolo, que excluyó a los pacientes con una o más violaciones mayores del protocolo, como análisis de sensibilidad.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1554 pacientes, 770 al grupo de restricción de fluidos y 784 al grupo estándar, de 2223 personas evaluadas; entre las 669 personas excluidas, los motivos más frecuentes fueron un shock séptico de más de 12 horas de evolución (436 casos) y la imposibilidad de obtener consentimiento (235 casos). Los criterios de inclusión y exclusión ya señalados definieron una población representativa de pacientes con shock séptico ingresados en cuidados intensivos, salvo que hubo, en comparación con la población general de las unidades participantes, algo menos de pacientes con infecciones pulmonares. Las características basales fueron comparables entre los grupos: la edad mediana fue de 71 años en el grupo de restricción y 70 en el estándar, con una mortalidad predicha a 90 días, según el puntaje simplificado de mortalidad para cuidados intensivos (SMS-ICU, que va de 0 a 42 puntos y predice una mortalidad de 3.3% a 91.0%, con puntuaciones más altas indicando peor pronóstico), de 40% en ambos grupos, lo que respalda que los grupos partían de un riesgo basal similar. El nivel de lactato más alto antes de la aleatorización fue similar (3.8 frente a 3.9 mmol por litro), al igual que la dosis más alta de noradrenalina (0.25 frente a 0.23 microgramos por kilogramo y minuto) y el volumen de fluidos ya recibido en las 24 horas previas (3200 frente a 3000 mililitros); este volumen previo a la aleatorización es relevante porque ambos grupos partían de una exposición similar a fluidos, lo que hace más interpretable la diferencia de volumen que se generó después. El estudio se realizó en 31 unidades de cuidados intensivos de Dinamarca, Noruega, Suecia, Suiza, Italia, República Checa, Reino Unido y Bélgica, con reclutamiento entre el 27 de noviembre de 2018 y el 16 de noviembre de 2021. El seguimiento para el desenlace principal fue de 90 días, con una estancia mediana en la unidad de cuidados intensivos de 5 días en ambos grupos.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 90 días, un desenlace clínicamente relevante y objetivo por definición. Los desenlaces secundarios incluyeron los eventos adversos graves en la unidad de cuidados intensivos (isquemia cerebral, cardiaca, intestinal o de una extremidad, y lesión renal aguda grave de nueva aparición), las reacciones adversas graves a los cristaloides intravenosos (convulsiones tónico-clónicas generalizadas, anafilaxia, mielinólisis pontina central, hipernatremia grave, acidosis hiperclorémica grave o alcalosis metabólica grave), los días vivo sin soporte vital, es decir, sin ventilación mecánica invasiva, soporte circulatorio o terapia de reemplazo renal, a los 90 días, y los días vivo y fuera del hospital a los 90 días; estos dos últimos son desenlaces compuestos que combinan supervivencia con una medida de recuperación funcional, más sensibles que la mortalidad sola para detectar diferencias en la intensidad y duración de la enfermedad crítica.
Resultados
La mortalidad a los 90 días no fue diferente entre los grupos: 323 de 764 pacientes (42.3%) en el grupo de restricción frente a 329 de 781 (42.1%) en el grupo estándar, una diferencia absoluta ajustada de 0.1 puntos porcentuales (IC95%, -4.7 a 4.9; p=0.96). El intervalo de confianza descarta de forma razonable que exista una diferencia real de 5 puntos porcentuales o más en cualquier dirección. La estrategia sí logró una separación clara en el volumen de fluidos administrado: una mediana de 1798 mililitros de fluido intravenoso en la unidad de cuidados intensivos con la restricción, frente a 3811 mililitros con el tratamiento estándar. En los eventos adversos graves tampoco hubo diferencia significativa: ocurrieron en 221 de 751 pacientes (29.4%) con restricción frente a 238 de 772 (30.8%) con tratamiento estándar, una diferencia ajustada de -1.7 puntos porcentuales (IC99%, -7.7 a 4.3); tampoco hubo diferencia en las reacciones adversas graves a los cristaloides (4.1% en ambos grupos; IC99% para la diferencia, -2.8 a 2.6). Los días vivo sin soporte vital a los 90 días fueron similares (mediana de 77 días en ambos grupos), y los días vivo y fuera del hospital también fueron similares entre los grupos, sin diferencia significativa. En el análisis de subgrupos preespecificado, según el uso de soporte respiratorio, la presencia de lesión renal aguda, el nivel de lactato, el peso corporal y el volumen de fluido recibido antes de la aleatorización, no se observó heterogeneidad significativa en el efecto sobre la mortalidad, aunque el subgrupo de soporte respiratorio mostró un valor p de heterogeneidad de 0.03, por debajo del umbral de significancia de 0.01 fijado de antemano para tener en cuenta las comparaciones múltiples, por lo que no se considera una diferencia real. El protocolo de fluidos se violó en algún momento en 162 pacientes (21.5%) del grupo de restricción, sobre todo por administrar fluidos para mejorar la circulación sin cumplir los criterios de hipoperfusión grave, y en 101 pacientes (13.0%) del grupo estándar, casi siempre por no recibir ningún fluido intravenoso en un día determinado; estas violaciones se mantuvieron en el análisis por intención de tratar, y un análisis por protocolo que las excluyó arrojó resultados consistentes con el análisis principal.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo reúne tres fortalezas: la separación real y sostenida en el volumen de fluidos administrado entre los grupos, que confirma que la intervención se aplicó como estaba previsto; la alta completitud de los datos, con estado vital conocido para 99.4% de los pacientes a los 90 días; y el carácter internacional del reclutamiento, en 31 unidades universitarias y no universitarias de ocho países europeos, que favorece la validez externa dentro de ese contexto. Frente a ellas, destacan tres limitaciones. La primera es el diseño abierto, que puede haber influido en decisiones clínicas no protocolizadas, aunque el desenlace principal, la muerte, es poco sensible a este sesgo. La segunda es la proporción relevante de violaciones del protocolo, mayor en el grupo de restricción (21.5% frente a 13.0%), casi siempre por administrar fluidos fuera de los criterios estrictos ante la percepción clínica de que el paciente los necesitaba; aun así, el análisis por protocolo que excluyó estas violaciones confirmó el resultado principal. La tercera es que el estudio tuvo poder solo para detectar una diferencia relativamente grande, de 7 puntos porcentuales en la mortalidad, por lo que no puede descartarse un beneficio o un daño más modesto con alguna de las dos estrategias. La validez interna es alta gracias a la aleatorización centralizada, la adjudicación ciega del comité de monitoreo y la baja pérdida de seguimiento; la validez externa se acota a unidades de cuidados intensivos europeas con un patrón de uso de fluidos similar al observado en el grupo estándar del estudio.
Conclusión
En pacientes adultos con shock séptico en la unidad de cuidados intensivos, restringir los fluidos intravenosos no redujo la mortalidad a los 90 días frente al tratamiento estándar con fluidos (42.3% frente a 42.1%; diferencia absoluta ajustada, 0.1 puntos porcentuales; IC95%, -4.7 a 4.9; p=0.96). En el shock séptico, restringir los fluidos intravenosos reduce el volumen que recibe el paciente, pero no cambia cuántos sobreviven. El estudio tampoco demuestra diferencias entre las dos estrategias en los eventos adversos graves, las reacciones adversas a los cristaloides, ni en los días vivo sin soporte vital o fuera del hospital a los 90 días, lo que indica que, dentro de los márgenes de fluidos observados en este ensayo, ninguna de las dos estrategias demostró ser superior a la otra.