Referencia y registro
La primera autora, responsable de la correspondencia, es Deborah Cook. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 14 de junio de 2024 en versión electrónica, con una actualización posterior el 4 de julio de ese año coincidiendo con la edición impresa. El ensayo, llamado REVISE, está registrado como NCT03374800. Lo financiaron becas académicas de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, del Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia, del Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido y de otras entidades públicas y sin ánimo de lucro; no hubo participación comercial, lo que resulta relevante porque el pantoprazol es un fármaco genérico sin un fabricante único ligado al ensayo. En cuanto a los conflictos de interés, la mayoría de los coautores, incluida la Dra. Cook y el investigador sénior Simon Finfer, declara únicamente becas públicas de investigación sin vínculos comerciales; la excepción es el coautor François Lellouche, quien reporta becas de investigación y honorarios de consultoría de Fisher & Paykel Healthcare y de Medtronic, una participación accionaria en la empresa Oxynov, de la que es cofundador, y una patente sobre un dispositivo de administración de oxígeno, aunque estos vínculos corresponden a equipos de oxigenoterapia y no guardan relación con el pantoprazol ni con la profilaxis de úlceras de estrés.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más en estado crítico que recibían ventilación mecánica invasiva y en quienes se esperaba que continuara más allá del día siguiente a la aleatorización, reclutados en unidades de cuidados intensivos de Australia, Brasil, Canadá, Inglaterra, Kuwait, Pakistán, Arabia Saudita y Estados Unidos. La raza o el grupo étnico no se reportó. La intervención fue pantoprazol intravenoso, 40 miligramos una vez al día, administrado de forma ciega durante 90 días o hasta la suspensión de la ventilación invasiva, la aparición de una indicación o contraindicación clínica para inhibidores de la bomba de protones, o la muerte, lo que ocurriera primero, y reiniciado si la ventilación se reinstauraba durante el mismo ingreso. El comparador fue placebo equivalente, cloruro de sodio al 0.9%, con idéntico esquema de administración; se verificó la estabilidad del color de ambos productos durante 10 días para preservar el cegamiento. El desenlace primario de eficacia fue el sangrado digestivo alto clínicamente importante en la unidad de cuidados intensivos a 90 días, y el desenlace primario de seguridad fue la muerte por cualquier causa a 90 días. La hipótesis fue que el pantoprazol reduciría el sangrado sin aumentar la mortalidad. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado internacional, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad, con grupos paralelos. Multicéntrico, con 68 hospitales en ocho países, mejora la representatividad. Doble ciego significa que ni los pacientes, ni sus familias, ni el personal clínico o de investigación, ni quienes adjudicaron los desenlaces conocían la asignación, lo que reduce el riesgo de sesgo frente a ensayos abiertos. Superioridad implica que el objetivo era demostrar que el pantoprazol era mejor que el placebo, no que era igual de eficaz ni que no era inferior.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, es decir, cada paciente recibió un único tratamiento durante todo el seguimiento, sin cruce entre grupos. La aleatorización se realizó mediante un sitio web protegido con contraseña, con bloques permutados de tamaño no revelado, estratificada por centro y por el uso previo de supresión ácida antes del ingreso hospitalario, lo que confiere bajo riesgo de sesgo en la secuencia de asignación. El cegamiento fue completo hasta el fin del análisis de los datos, incluidos pacientes, familiares, personal asistencial y de investigación, adjudicadores de desenlaces y bioestadísticos, lo que minimiza el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, algo que distingue a este ensayo de otros similares realizados de forma abierta. El tamaño de muestra se calculó en 4800 pacientes para lograr un poder del 85% y detectar una diferencia absoluta de 1.5 puntos porcentuales en el desenlace primario de eficacia, asumiendo un riesgo basal de 3% en el grupo placebo; se aleatorizaron 4821 pacientes, por lo que se alcanzó el tamaño previsto, y como el riesgo observado en el grupo placebo fue en realidad mayor, 3.5%, el estudio contó con más poder del previsto para detectar la diferencia encontrada. El poder estadístico del 85% significa que, si el efecto real fuera el asumido en el cálculo, existía un 85% de probabilidad de detectarlo como significativo. El análisis fue por intención de tratar, es decir, los pacientes se evaluaron según el grupo al que fueron asignados independientemente de la adherencia real al tratamiento; un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad revisó los resultados de forma ciega en un análisis intermedio con 2400 pacientes y recomendó continuar el ensayo sin criterios de detención por futilidad ni por beneficio.
Población estudiada
Se aleatorizaron 4821 pacientes: 2417 al grupo de pantoprazol y 2404 al de placebo. Los criterios de exclusión incluían haber iniciado la ventilación invasiva 72 horas o más antes de la aleatorización, haber recibido más de una dosis diaria equivalente de supresión ácida en la unidad de cuidados intensivos, o tener una indicación o contraindicación específica para esa supresión. Las características basales fueron similares entre los grupos: edad media de 58.2 a 58.3 años, puntaje APACHE II medio de 21.7 a 21.8, que va de 0 a 71 y en el que valores más altos indican mayor riesgo de muerte, y 36.3% de mujeres. La mayoría de los pacientes ingresó por causa médica, 72.5% a 73.5%, con el resto por causas quirúrgicas o de trauma; alrededor de 70% recibía inotrópicos o vasopresores y 6.4% terapia de reemplazo renal al inicio. Cerca de una cuarta parte de los pacientes, 23.2%, ya recibía supresión ácida antes del ingreso hospitalario, y 35.1% había recibido glucocorticoides en la semana previa a la aleatorización; este último dato importa porque los glucocorticoides pueden favorecer por sí mismos el sangrado digestivo, un factor que, al estar equilibrado entre los grupos, no distorsiona la comparación pero sí forma parte del riesgo basal de la población. El estudio se realizó en 68 unidades de cuidados intensivos de ocho países: Australia, Brasil, Canadá, Inglaterra, Kuwait, Pakistán, Arabia Saudita y Estados Unidos. El reclutamiento fue del 9 de julio de 2019 al 30 de octubre de 2023, con pausas breves durante la pandemia de covid-19 en cada centro para permitir la inclusión de esos pacientes sin modificar el protocolo. El seguimiento fue de 90 días tras la aleatorización.
Desenlaces
El desenlace primario de eficacia fue el sangrado digestivo alto clínicamente importante, definido como sangrado manifiesto con compromiso hemodinámico, con necesidad de una intervención terapéutica en la unidad de cuidados intensivos, o con reingreso a esta durante la misma hospitalización, hasta 90 días; fue adjudicado por dos médicos entrenados que desconocían la asignación, con acuerdo del 98.7%. El desenlace primario de seguridad fue la muerte por cualquier causa a 90 días. Ambos son clínicamente relevantes e inequívocos. Los desenlaces secundarios, con ajuste por multiplicidad, fueron la neumonía asociada a ventilador, la infección por Clostridioides difficile, el inicio de terapia de reemplazo renal, la mortalidad en la unidad de cuidados intensivos y en el hospital, y el sangrado digestivo alto relevante para el paciente, este último definido según lo que sobrevivientes de cuidados intensivos y sus familias consideraron importante en un estudio previo, como la necesidad de una transfusión, de vasopresores, de una endoscopia, de angiografía por tomografía o de cirugía, o que resultó en muerte, discapacidad u hospitalización prolongada; todos son clínicamente relevantes salvo la neumonía asociada a ventilador, que combina relevancia clínica con cierto grado de definición variable entre estudios. Los desenlaces terciarios, unidades de glóbulos rojos transfundidos, creatinina sérica máxima, y duración de ventilación y de estancia, son desenlaces de uso de recursos. La seguridad se resume en que no se reportaron eventos adversos serios relacionados con el fármaco fuera de los ya definidos como desenlaces del ensayo.
Resultados
El sangrado digestivo alto clínicamente importante ocurrió en 25 de 2385 pacientes (1.0%) con pantoprazol frente a 84 de 2377 (3.5%) con placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0.30; IC 95%, 0.19 a 0.47; p<0.001), con una diferencia absoluta de 2.5 puntos porcentuales (IC 95%, 1.6 a 3.3). La muerte a 90 días, el desenlace primario de seguridad, fue similar entre grupos: 696 de 2390 pacientes (29.1%) con pantoprazol frente a 734 de 2379 (30.9%) con placebo, cociente de riesgos instantáneos de 0.94 (IC 95%, 0.85 a 1.04; p=0.25), sin significancia estadística. Los análisis de subgrupos preespecificados, según supresión ácida previa, puntaje APACHE II mayor o menor de 25, causa médica o quirúrgica de ingreso, estado frente a SARS-CoV-2, y sexo, no mostraron modificación del efecto ni en la eficacia ni en la seguridad, con todos los valores p de interacción ajustados por encima de 0.10. Entre los desenlaces secundarios, el sangrado digestivo relevante para el paciente también fue menor con pantoprazol, 36 de 2385 (1.5%) frente a 100 de 2377 (4.2%), cociente de riesgos instantáneos 0.36 (IC 95%, 0.25 a 0.53; p<0.001). El resto de los desenlaces secundarios fueron similares entre grupos: neumonía asociada a ventilador, 23.2% frente a 23.8%; infección por C. difficile, 1.2% frente a 0.7%, sin significancia tras el ajuste; nueva terapia de reemplazo renal, 6.1% frente a 6.0%; muerte en la unidad de cuidados intensivos, 20.3% frente a 21.5%; y muerte intrahospitalaria, 26.3% frente a 28.4%. Los desenlaces terciarios, unidades de glóbulos rojos transfundidas, creatinina sérica máxima, días de ventilación mecánica y de estancia en la unidad de cuidados intensivos y en el hospital, tampoco difirieron entre grupos. En seguridad, y fuera de los eventos ya definidos como desenlaces del ensayo, solo se reportaron una reacción adversa al fármaco y una sospecha de reacción adversa grave, ambas en el grupo placebo, sin mayor detalle sobre su naturaleza. Los abandonos no se describen como tales, porque el análisis fue por intención de tratar sobre la totalidad de los aleatorizados; el seguimiento del estado vital a 90 días se completó en 4769 de 4821 pacientes, 98.9%.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan el cegamiento completo hasta el análisis final, la adjudicación ciega y pareada de todos los episodios sospechosos de sangrado con criterios uniformes entre centros, y la inclusión de un desenlace definido a partir de lo que los propios pacientes y sus familias consideran relevante, lo que añade validez clínica al hallazgo. Entre las limitaciones, no se recogieron desenlaces de discapacidad reportados por el paciente ni datos sobre el microbioma como posible mecanismo del riesgo infeccioso, no existe una definición universalmente aceptada de neumonía asociada a ventilador, aunque los resultados fueron similares con definiciones alternativas, y no está claro si estos hallazgos se aplican a pacientes con respiración espontánea sin soporte ventilatorio. La fidelidad al protocolo fue alta y similar entre los grupos, sin desviaciones relevantes que amenacen la validez del análisis por intención de tratar. La validez interna es alta, gracias al cegamiento completo, la aleatorización adecuada y la consistencia de los resultados en los análisis ajustados y de sensibilidad; la validez externa también es alta, dado el reclutamiento en ocho países con sistemas de salud distintos.
Cálculos derivados del artículo
Este cálculo no lo proporciona el artículo, sino que se deriva de los datos que este ofrece para el desenlace primario de eficacia. A partir de la diferencia absoluta ya reportada, 2.5 puntos porcentuales, el número necesario a tratar es su inverso: 1 dividido entre 0.025, lo que da 40 pacientes que sería necesario tratar con pantoprazol, en lugar de placebo, para evitar un episodio adicional de sangrado digestivo alto clínicamente importante; dicho como frecuencia natural, alrededor de 1 de cada 40 pacientes tratados evita ese sangrado gracias al fármaco. La reducción relativa del riesgo, calculada como esa diferencia absoluta dividida entre el riesgo del grupo placebo, 2.5 entre 3.5, es de aproximadamente 71%, es decir, el riesgo de sangrado digestivo alto se redujo cerca de tres cuartas partes con pantoprazol frente a placebo. Para el desenlace primario de seguridad, la mortalidad, no corresponde ningún cálculo derivado porque no alcanzó significancia estadística.
Conclusión
Con base en los dos desenlaces primarios, el pantoprazol intravenoso redujo de forma significativa el sangrado digestivo alto clínicamente importante frente a placebo, sin modificar de forma significativa la mortalidad a 90 días. El pantoprazol previno el sangrado digestivo, pero no salvó vidas. El estudio no permite concluir que el pantoprazol module la mortalidad, la neumonía asociada a ventilador o la infección por C. difficile en pacientes con ventilación mecánica invasiva, porque ninguno de esos desenlaces mostró diferencia significativa entre grupos.