Referencia y registro
Xiaobo Yang firma como primer autor y comparte la correspondencia con You Shang, del Departamento de Medicina Crítica del Union Hospital del Tongji Medical College, en Wuhan. El trabajo se publicó en Intensive Care Medicine en 2026, una de las revistas de mayor influencia en cuidados intensivos, con un factor de impacto de 21.2 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; apareció en línea el 31 de marzo de 2026, tras recibirse en octubre de 2025 y aceptarse en marzo de 2026. El ensayo, llamado SHOSREB, está registrado como NCT05782894, inscrito el 18 de febrero de 2023. Aquí conviene detenerse en el financiamiento. Lo patrocinó Yichang Humanwell Pharmaceutical, la empresa que fabrica el remimazolam besilato evaluado y también el remifentanilo empleado como analgesia de fondo, con financiación parcial de un programa de investigación clínica del propio Union Hospital. La compañía inició el ensayo con un fin explícito: obtener la aprobación regulatoria del remimazolam como sedante en pacientes ventilados en China. Dos autores son empleados de la empresa y fueron quienes concibieron, diseñaron y supervisaron el ensayo, aunque no recogieron los datos, y tanto el primer autor como el autor principal recibieron fármacos gratuitos de la misma compañía para estudios de iniciativa propia. Es un conflicto de interés de peso que conviene tener presente al leer los resultados.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 a 80 años, con índice de masa corporal entre 18 y 30, intubados en las 48 horas previas, con expectativa de ventilación mecánica de al menos 6 horas y que necesitaban sedación ligera. Esa profundidad se definió con la escala de agitación y sedación de Richmond, que va de menos 5, sin respuesta, a más 4, combativo; el tramo de menos 2 a más 1 corresponde a una sedación ligera, con el paciente somnoliento pero despertable o tranquilo. La mayoría era de etnia han. La intervención fue el remimazolam besilato, una benzodiacepina de acción corta con metabolismo independiente de órganos, con una dosis de carga de 0.08 mg/kg en 30 segundos seguida de una infusión inicial de 0.2 mg/kg/h. El comparador fue el propofol al 1%, con una carga de 0.3 mg/kg seguida de 0.3 mg/kg/h. Ambos fármacos se titulaban según la escala de Richmond hasta el rango objetivo, con dosis máximas de 2 mg/kg/h para el remimazolam y de 4 mg/kg/h para el propofol, y se suspendían antes de la retirada de la ventilación o a las 24 horas, lo que ocurriera primero. Un rasgo clave del diseño es que todos los pacientes recibieron una analgesia de fondo con remifentanilo a 1.5 mcg/kg/h durante todo el estudio, una estrategia de analgosedación que puede haber atenuado las diferencias entre los dos sedantes. El desenlace primario fue la sedación exitosa, definida como no necesitar sedación de rescate y mantener la escala de Richmond entre menos 2 y más 1 durante al menos el 70% del tiempo de infusión.
Diseño metodológico
Es un ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado, de un solo ciego y de no inferioridad, realizado en 20 unidades de cuidados intensivos de China. El diseño de no inferioridad no busca demostrar que el remimazolam sea mejor, sino que no es peor que el propofol más allá de un margen tolerable fijado de antemano; ese margen se estableció en menos 8 puntos porcentuales, más estrecho que el 15% de otros ensayos de sedación, por considerarse una diferencia clínicamente irrelevante. La aleatorización se hizo con un sistema central en bloques de cuatro. El ensayo fue de un solo ciego, no doble ciego, porque el aspecto físico distinto de los dos fármacos hacía inviable el enmascaramiento completo; los autores reconocen que esto introduce riesgo de sesgo de desempeño y de detección, agravado porque el desenlace primario depende de una valoración subjetiva con la escala de Richmond. Para atenuarlo, cada evaluación se registraba en el momento con un coordinador presente a pie de cama y los ajustes de dosis quedaban sellados de forma automática por las bombas inteligentes, dos flujos de datos que se cruzaban. El cálculo del tamaño muestral asumió una tasa de éxito del 98% en ambos grupos, un margen de menos 8%, una prueba de una cola y un 20% de abandonos, lo que exigía 164 participantes. El análisis se realizó por intención de tratar modificada, es decir, todos los aleatorizados que recibieron algún fármaco del estudio.
Población estudiada
Se incluyeron 164 participantes, repartidos a partes iguales entre remimazolam y propofol, aunque el análisis principal se hizo sobre los 159 que recibieron fármaco. Los grupos fueron comparables en edad, con una media cercana a los 60 años, sexo, índice de masa corporal y gravedad, con una puntuación SOFA basal mediana de 3 a 4, propia de una disfunción orgánica moderada. A cinco pacientes no se les administró sedante porque su nivel de agitación nunca alcanzó el umbral previsto, y ocho se suspendieron de forma temprana, seis por deteriorarse y necesitar sedación profunda, uno por cirugía y uno por petición del representante. Conviene señalar algunas desviaciones del protocolo que aparecen en el material del estudio: unos pocos pacientes se aleatorizaron pese a cumplir un criterio de exclusión, en concreto dos o tres por consumo de alcohol y uno con traqueostomía programada, y se conservaron en el análisis. También hubo dosis de carga incorrectas en algunos casos y bolos de remifentanilo fuera de protocolo, aunque en números pequeños y repartidos entre los grupos. El seguimiento se centró en el periodo de infusión y en el intervalo de despertar tras suspender el fármaco.
Desenlaces
El desenlace primario fue la sedación exitosa, ya definida, un desenlace clínicamente relevante para la práctica de la unidad. Los secundarios incluyeron el porcentaje de tiempo dentro del rango objetivo de la escala de Richmond sin rescate, el intervalo de despertar, medido como el tiempo desde suspender el fármaco hasta recuperar una puntuación de cero o más, y la extubación exitosa dentro de las 24 horas siguientes sin reintubación. La seguridad se evaluó mediante la incidencia de reacciones adversas a los fármacos, graduadas según criterios regulatorios estándar.
Resultados
El remimazolam cumplió la no inferioridad. La sedación exitosa fue del 97.5% en ambos grupos, con una diferencia de riesgo de 0 y un intervalo de confianza del 95% de menos 6.5% a más 6.4%, cuyo límite inferior queda por encima del margen de menos 8%. Dos análisis de sensibilidad lo confirmaron, con diferencias de 0.8% y 2.5% y límites siempre dentro del margen. El porcentaje de tiempo en el rango objetivo tampoco difirió, del 88.6% frente al 89.4%, con un valor p de 0.543. El dato más llamativo es la diferencia de dosis: el remimazolam logró la misma sedación con una dosis media de mantenimiento de 0.20 mg/kg/h frente a los 0.61 mg/kg/h del propofol, cerca de un tercio, con un valor p menor de 0.001. El intervalo de despertar fue estadísticamente más largo con remimazolam, de 1 minuto frente a 0, con un valor p menor de 0.001, pero la diferencia mediana real fue de 0 minutos, con un intervalo de 0 a 1, de modo que la relevancia clínica es nula. La extubación exitosa a 24 horas fue similar, del 83.5% frente al 87.5%, sin diferencia significativa. En seguridad, las reacciones adversas fueron casi idénticas, en el 55.7% frente al 55.0%, sin ninguna reacción grave en ninguno de los dos grupos y con la práctica totalidad de grado 1 o 2. Los cambios de presión arterial fueron comparables, con hipertensión en cerca del 26% de ambos grupos e hipotensión en el 13.9% frente al 8.8%, sin diferencia significativa. Hubo cuatro muertes en total, una con remimazolam y tres con propofol, ninguna atribuida a los fármacos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene fortalezas: evaluaciones repetidas de la escala de Richmond en momentos fijos y dinámicos que permiten afinar la sedación, análisis de sensibilidad que confirman la solidez del resultado principal, y un total de 20 centros con muy pocos abandonos y sin necesidad de rescate, lo que respalda su aplicabilidad. Las limitaciones, en cambio, obligan a moderar el entusiasmo. La primera es el conflicto de interés: el ensayo lo patrocinó y diseñó el fabricante del fármaco, con empleados suyos entre los autores, con el objetivo declarado de lograr su aprobación regulatoria. La segunda es el diseño de un solo ciego para un desenlace subjetivo, que introduce riesgo de sesgo pese a las medidas de mitigación. La tercera es un tamaño muestral y una duración de infusión cortos, pensados solo para sedación ligera y breve. A ello se suman un posible efecto techo, ya que una tasa de éxito del 97.5% deja poco margen para distinguir a los dos fármacos, la exclusión de los pacientes que necesitaban sedación profunda, y la ausencia de desenlaces como el delirio, la estancia en la unidad o la mortalidad, que serían necesarios antes de considerar el resultado como práctica establecida.
Conclusión
Para la sedación ligera y de corta duración en la unidad de cuidados intensivos, el remimazolam iguala al propofol con cerca de un tercio de la dosis, sin cambiar la seguridad. El estudio demuestra la no inferioridad del remimazolam en la sedación exitosa, con un perfil de reacciones adversas comparable, y no permite concluir nada sobre la sedación profunda, la infusión prolongada ni desenlaces como el delirio o la mortalidad.