Referencia y registro
Primer autor: Žiga Kalamar. Revista: Critical Care, con un factor de impacto de 11.4 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. El artículo fue recibido el 21 de junio de 2026 y aceptado el 4 de septiembre de 2026, publicado como "article in press" (versión de acceso anticipado, sin paginación definitiva). Registro en ClinicalTrials.gov: NCT06155812 (ensayo TRICYCLE).
El ensayo fue financiado por una subvención interna de investigación del University Medical Centre Maribor. Además, el propio centro coordinador recibió una donación del fármaco Giapreza (angiotensina II 2.5 mg/ml) por parte de su fabricante. El artículo declara que los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recolección o el análisis de los datos, la decisión de publicar ni la preparación del manuscrito.
En conflictos de interés, la donación del fármaco en estudio por parte de su fabricante constituye un vínculo directo con la intervención evaluada, aunque no se declara financiamiento económico directo del ensayo por esa vía. Por separado, el autor Giovanni Landoni declaró honorarios de conferencista de Medis, Paion y Viatris, y honorarios de consultoría de Paion y Viatris; el autor Andrej Markota declaró honorarios de conferencista de Medis; ambos autores señalan que ninguno de estos vínculos se relaciona con el presente trabajo.
Pregunta de investigación
Población. Adultos con shock séptico que persistían con hipotensión pese a resucitación adecuada con volumen (20-30 ml/kg en 3 horas), que requerían al menos 0.15 µg/kg/min de noradrenalina base equivalente para mantener una presión arterial media ≥65 mmHg, con lactato sérico >2 mmol/l, acceso venoso central, línea arterial y catéter urinario, y un índice cardiaco >2.3 l/min/m². Reclutados en tres unidades de cuidados intensivos de Eslovenia y Croacia.
Intervención. Estrategia multimodal temprana con angiotensina II, vasopresina y noradrenalina administradas de forma simultánea (grupo Tricycle).
Comparador. Estrategia escalonada clásica: aumento de dosis de noradrenalina seguido de la adición de vasopresina y, después, de angiotensina II u otros vasopresores según necesidad.
Desenlace. El cambio en las concentraciones plasmáticas de renina durante las primeras 72 horas (desenlace primario); el cambio en las concentraciones de lactato y el cambio en la puntuación SOFA entre el día 1 y el día 3 (desenlaces secundarios preespecificados); necesidad de terapia de reemplazo renal, mortalidad en UCI y mortalidad a 28 días (desenlaces exploratorios preespecificados).
Hipótesis. Que la administración temprana y simultánea de los tres vasopresores aceleraría el descenso de la renina plasmática y mejoraría desenlaces fisiológicos y clínicos frente a la estrategia escalonada clásica.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado, de fase II, multicéntrico, con enmascaramiento simple, iniciado y diseñado por los investigadores. Enmascaramiento simple significa que solo una de las partes, en este caso no el equipo clínico tratante, desconocía la asignación; el ensayo no estuvo diseñado ni tuvo el tamaño de muestra necesario para detectar diferencias en mortalidad.
Diseño metodológico
El diseño fue paralelo, con aleatorización 1:1 en tres unidades de cuidados intensivos de dos países. El ensayo fue de enmascaramiento simple: el equipo clínico tratante conocía la asignación de grupo, dado que administrar tres fármacos vasoactivos de forma ciega planteaba dificultades prácticas relevantes.
El carácter abierto para el equipo tratante introduce un riesgo de sesgo de desempeño en decisiones como la titulación de vasopresores, la resucitación con fluidos o el inicio de inotrópicos, que los propios autores reconocen no poder excluir.
El tamaño de muestra planeado fue de 80 pacientes (40 por grupo), calculado con una comparación de Wilcoxon-Mann-Whitney de las concentraciones de renina para un poder estadístico de al menos 80%; el cálculo no evaluó formalmente el poder para el modelo de efectos mixtos finalmente utilizado, y el ensayo no fue diseñado para detectar diferencias en desenlaces distintos del primario, por lo que los resultados de esos otros desenlaces deben considerarse exploratorios y generadores de hipótesis. Las mediciones repetidas de renina, lactato y dosis de noradrenalina equivalente se analizaron mediante modelos lineales de efectos mixtos, con las variables transformadas logarítmicamente por su distribución asimétrica, ajustando por función renal basal, edad y sexo (para renina y lactato) y por uso de hidrocortisona e inhibidores del sistema renina-angiotensina (para la dosis de noradrenalina equivalente).
Población estudiada
Se aleatorizaron 79 pacientes: 38 al grupo de vasopresores multimodales tempranos (Tricycle) y 41 al grupo control, reclutados entre diciembre de 2023 y diciembre de 2025.
Los criterios de exclusión incluyeron muerte esperada dentro de 24 horas, embarazo sospechado o confirmado, cirugía o traslado interhospitalario esperado en las primeras 72 horas, insuficiencia hepática con puntuación MELD ≥30, isquemia mesentérica activa o antecedente de ella, fenómeno de Raynaud o esclerosis sistémica, sangrado activo con necesidad anticipada de transfusión de más de 4 unidades de glóbulos rojos, alergia conocida al manitol (excipiente de la angiotensina II) y soporte con ECMO venoarterial.
Las características basales fueron en general comparables, con una edad media de 66 años y 58% de hombres, aunque las concentraciones basales de renina y de lactato fueron más altas en el grupo de intervención pese a la aleatorización, un desbalance por azar atribuible al tamaño de muestra reducido.
Desenlaces
El desenlace primario fue el cambio en las concentraciones plasmáticas de renina dentro de las primeras 72 horas tras la inclusión. Los desenlaces secundarios preespecificados fueron el cambio en las concentraciones de lactato en el mismo periodo y el cambio en la puntuación SOFA entre el día 1 y el día 3 (escala de 0 a 24, donde puntuaciones más altas indican mayor gravedad).
Los desenlaces exploratorios preespecificados fueron la necesidad de terapia de reemplazo renal durante la estancia en UCI, la supervivencia al alta de UCI (reportada como mortalidad en UCI) y la mortalidad a 28 días. Los análisis de trayectorias de dosis de noradrenalina equivalente durante 72 y 24 horas, y el cambio en la tasa de filtración glomerular estimada, no fueron preespecificados y se consideran generadores de hipótesis.
La seguridad se evaluó mediante eventos trombóticos, taquiarritmias, trombocitopenia, hiponatremia e isquemia cardiaca, mesentérica o digital.
Resultados
Las concentraciones de renina descendieron significativamente más rápido en el grupo de intervención: 2.61% por hora frente a 1.67% por hora en el grupo control (p = 0.015), lo que corresponde a una reducción calculada de 46.9% frente a 33.2% en 24 horas.
El lactato también descendió más rápido en el grupo de intervención: 1.53% por hora frente a 1.01% por hora (p = 0.006). La puntuación SOFA disminuyó una mediana de 3 puntos en el grupo de intervención frente a ningún cambio en el grupo control (p = 0.018).
En los desenlaces exploratorios, no hubo diferencias significativas: la necesidad de terapia de reemplazo renal fue de 21.6% frente a 27.5% (RR 0.79; IC 95%, 0.36 a 1.74; p = 0.605); la mortalidad en UCI fue de 26.3% frente a 41.5% (RR 0.635; IC 95%, 0.33 a 1.21; p = 0.235); y la mortalidad a 28 días fue de 36.8% frente a 46.3% (RR 0.795; IC 95%, 0.47 a 1.35; p = 0.494).
En los análisis adicionales no preespecificados, la dosis de noradrenalina equivalente disminuyó a un ritmo similar entre grupos a lo largo de 72 horas (p = 0.47), pero fue significativamente más rápida en el grupo de intervención durante las primeras 24 horas (-6.87% por hora frente a -3.03% por hora; p < 0.0004). El aumento de la tasa de filtración glomerular estimada no difirió significativamente entre grupos (p = 0.14).
En cuanto a seguridad, la incidencia de taquiarritmias fue significativamente menor en el grupo de intervención (15.6% frente a 68.6%; p < 0.01), asociación que se mantuvo tras el ajuste por fibrilación auricular basal y uso de betabloqueadores (OR ajustado 0.07; IC 95%, 0.02 a 0.26). No hubo diferencias significativas en trombosis, trombocitopenia, hiponatremia ni eventos isquémicos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, se trata del primer ensayo aleatorizado que evalúa la introducción temprana y simultánea de tres vasopresores con mecanismos de acción distintos en shock séptico. Segundo, las mediciones seriadas de renina plasmática aportan información novedosa sobre su cinética durante el shock séptico. Tercero, el grupo control reflejó el manejo escalonado recomendado por las guías vigentes, lo que da validez externa a la comparación.
Las limitaciones se agrupan en cinco. La primera es el tamaño de muestra reducido (79 pacientes), propio de un ensayo de fase II, que impide extraer conclusiones sobre mortalidad u otros desenlaces clínicos duros; los propios autores señalan que esos desenlaces son exploratorios y generadores de hipótesis. La segunda es que el desenlace primario, la concentración de renina, es un biomarcador subrogado de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y no se ha establecido que acelerar su descenso se traduzca en mejores desenlaces clínicos. La tercera es el enmascaramiento simple, que no cegó al equipo tratante y pudo introducir sesgo de desempeño en la titulación de vasopresores y otras decisiones terapéuticas; además, la identificación de taquiarritmias dependió del equipo clínico tratante, por lo que su registro pudo verse influido por el conocimiento de la asignación. La cuarta es que, por protocolo, se permitió el uso de angiotensina II como rescate en el grupo control en casos de hipotensión refractaria, lo que ocurrió en el 9.8% de esos pacientes y pudo reducir el contraste entre grupos. La quinta es que la angiotensina II y la vasopresina se introdujeron de forma simultánea en el grupo de intervención, por lo que no puede determinarse la contribución individual de cada fármaco al efecto observado.
Conclusión
En pacientes con shock séptico que requerían dosis significativas de noradrenalina, una estrategia multimodal temprana con angiotensina II, vasopresina y noradrenalina acelera el descenso de la renina y el lactato plasmáticos y mejora la puntuación SOFA frente a la estrategia escalonada clásica, sin diferencias significativas en mortalidad ni en necesidad de terapia de reemplazo renal. Se trata de un ensayo de fase II con una muestra pequeña, no diseñado para evaluar desenlaces clínicos duros, por lo que estos hallazgos fisiológicos no permiten concluir un beneficio clínico y los propios autores señalan la necesidad de un ensayo más grande y con poder adecuado para determinarlo.