Referencia y registro
Este estudio se publicó en el New England Journal of Medicine, con publicación electrónica el 25 de octubre de 2023 y edición impresa el 21 de diciembre de 2023; el campo de fecha corresponde a la publicación electrónica. El artículo se firma en nombre de los investigadores de REMAP-CAP, con Thomas Hills como primer autor y Anthony Gordon y Daniel McAuley como autores principales y correspondientes conjuntos. Esta revista tiene un factor de impacto de 84,5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Su identificador DOI es 10.1056/NEJMoa2309995 y el ensayo quedó inscrito en ClinicalTrials.gov con el número NCT02735707. La financiación provino de múltiples consorcios públicos y organizaciones sin ánimo de lucro de Europa, Australia, Nueva Zelanda, Canadá, Reino Unido, Irlanda, Francia, Japón y Singapur, entre ellos los programas PREPARE y RECOVER de la Unión Europea, el National Institute for Health and Care Research británico y el Wellcome Trust; al tratarse de simvastatina, un fármaco genérico y de bajo costo, no hubo financiación de la industria farmacéutica ni participación de ningún fabricante en el diseño, el análisis o la redacción. En cuanto a los conflictos de interés, la mayoría de los investigadores declaró no tener ninguno relacionado con estatinas. El autor correspondiente, Daniel McAuley, declaró numerosas consultorías remuneradas con compañías farmacéuticas para el desarrollo de tratamientos del síndrome de dificultad respiratoria aguda y de la Covid-19, entre ellas Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Novartis, Eli Lilly y Sobi, además de honorarios por participar en un comité de monitorización de datos; Anthony Gordon declaró consultoría de investigación y desarrollo con AstraZeneca y Janssen y la presidencia de un comité de monitorización de datos para otro ensayo de Covid-19. Ninguno de estos vínculos corresponde a fabricantes de estatinas. Varios coautores, entre ellos Lindsay Berry, Scott Berry, Michelle Detry, Mark Fitzgerald, Roger Lewis, Elizabeth Lorenzi, Anna McGlothlin y Christina Saunders, son empleados de Berry Consultants, la empresa de estadística que diseñó y analizó la plataforma adaptativa del ensayo.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más, hospitalizados con Covid-19 sospechada o confirmada microbiológicamente, clasificados como críticamente enfermos por recibir soporte respiratorio, definido como oxígeno de alto flujo por cánula nasal a 30 litros por minuto o más con una fracción inspirada de oxígeno del 40% o más, o ventilación mecánica no invasiva o invasiva, o soporte cardiovascular con vasopresores o inotrópicos, en una unidad de cuidados intensivos; se excluyó a quienes ya recibían tratamiento con estatinas o tenían previsto iniciarlo. La raza o etnia se reportó según categorías fijas adaptadas a cada región participante, salvo en Canadá y en la Europa continental, donde la normativa local no permitió su recolección; para esos países el dato se consigna como no reportado por normativa. El estudio reclutó pacientes en 141 centros de 13 países de Europa, Australia, Nueva Zelanda, Norteamérica y Asia. La intervención fue simvastatina en dosis de 80 mg al día por vía enteral, iniciada tras la aleatorización y continuada hasta el primer alta de la unidad de cuidados intensivos o hasta el día 28, lo que ocurriera primero; el fármaco se dispensó en las farmacias de cada hospital y su administración fue abierta. El comparador fue no recibir ninguna estatina, mientras que el resto de la atención se mantenía según el estándar de cada centro. El desenlace primario fue una escala ordinal combinada de días libres de soporte respiratorio y cardiovascular hasta el día 21, en la que la muerte intrahospitalaria recibía el peor valor posible. La hipótesis planteada fue de superioridad: que iniciar simvastatina aumentara los días libres de soporte orgánico frente a no administrar estatinas. Se trata de un dominio, es decir, un conjunto de intervenciones que compiten entre sí dentro de una plataforma más amplia, perteneciente a REMAP-CAP (Randomized, Embedded, Multifactorial, Adaptive Platform trial for Community-Acquired Pneumonia), un ensayo internacional, multifactorial, adaptativo y aleatorizado para el tratamiento de la neumonía grave tanto en contexto pandémico como no pandémico; dentro de este dominio, el ensayo fue abierto, de superioridad y con asignación adaptativa a la respuesta, es decir, las probabilidades de asignación a cada brazo se modificaban durante el reclutamiento según la evidencia acumulada sobre qué tratamiento parecía más favorable.
Diseño metodológico
La arquitectura de REMAP-CAP es la de una plataforma adaptativa y multifactorial: los pacientes pueden ser aleatorizados simultáneamente a intervenciones de distintos dominios de tratamiento según su elegibilidad y la disponibilidad de cada dominio en su centro, y dentro de cada dominio, como el de simvastatina, se comparan tratamientos mutuamente excluyentes; no se trata de un diseño cruzado ni por conglomerados, sino de grupos paralelos dentro de cada dominio, con posibilidad de participación simultánea en otros dominios no relacionados. La aleatorización dentro del dominio de simvastatina se realizó mediante un algoritmo centralizado, inicialmente con asignación equilibrada 1:1 y después con aleatorización adaptativa a la respuesta, que ajustaba de forma encubierta las probabilidades de asignación en cada análisis adaptativo según la evidencia acumulada sobre qué intervención parecía más favorable; este mecanismo, aunque estadísticamente eficiente, tiende a desequilibrar el tamaño de los grupos a favor del tratamiento aparentemente mejor, como ocurrió aquí, y complica la interpretación de la incertidumbre estadística porque el número de pacientes en cada grupo depende de resultados intermedios del propio ensayo. El diseño fue abierto: los pacientes, el personal asistencial y quienes evaluaban los desenlaces conocían la asignación, aunque ni el personal clínico ni el comité directivo internacional tuvieron acceso a los resultados agregados durante el reclutamiento; el riesgo de sesgo de este carácter abierto recae principalmente sobre desenlaces que dependen del juicio clínico, como el momento de iniciar o retirar soporte respiratorio o vasopresor, mientras que la mortalidad, que forma parte del desenlace primario, es un dato objetivo. REMAP-CAP utiliza un diseño bayesiano sin tamaño de muestra máximo prefijado: en lugar de un cálculo de tamaño muestral clásico, el protocolo especifica criterios estadísticos de parada, superioridad si la probabilidad posterior de que la razón de posibilidades fuera mayor de 1 superaba el 99%, y futilidad si la probabilidad posterior de que fuera menor de 1,2 superaba el 95%. En este dominio no se alcanzó ninguno de los dos criterios; el reclutamiento se cerró el 8 de enero de 2023 por futilidad operativa, es decir, porque el comité directivo internacional consideró improbable alcanzar alguno de los criterios estadísticos en un plazo razonable dado el descenso de casos de Covid-19, y no porque se hubiera demostrado estadísticamente que la simvastatina fuera ineficaz o dañina; esta decisión se tomó antes de desenmascarar los resultados y se basó en simulaciones de las tasas de reclutamiento. El poder estadístico en el sentido clásico no aplica a este diseño bayesiano, pero el cierre anticipado por razones operativas, sumado al desequilibrio de tamaños entre grupos generado por la aleatorización adaptativa, 1843 pacientes con simvastatina frente a solo 841 en control, redujo la capacidad del ensayo para alcanzar el umbral de certeza estadística preespecificado, incluso con un efecto que apuntaba de forma consistente hacia el beneficio. El análisis primario se realizó según el grupo al que fue asignado el paciente, equivalente al principio de intención de tratar, e incluyó a todos los pacientes con datos de seguimiento completos hasta el 15 de abril de 2023; los análisis de sensibilidad, restringidos a los pacientes del dominio de simvastatina y otros dominios completados, arrojaron resultados coherentes con el análisis principal.
Población estudiada
Entre el 9 de marzo de 2020 y el 8 de enero de 2023 se evaluaron 22.883 pacientes hospitalizados con Covid-19 sospechada o confirmada; tras excluir a quienes no cumplían los criterios de la plataforma o estaban en centros sin el dominio de simvastatina activo, 2926 pacientes fueron aleatorizados dentro de este dominio, de los cuales 2739 fueron clasificados como críticamente enfermos. De ellos, 855 se asignaron a no recibir simvastatina y 1884 a recibir simvastatina; tras excluir a quienes retiraron el consentimiento (13 y 38, respectivamente) o tenían datos faltantes para el desenlace primario (1 y 3), el análisis final incluyó a 841 pacientes en el grupo control y 1843 en el grupo de simvastatina, un total de 2684. Los criterios de exclusión del dominio, además de los ya mencionados sobre estatinas, incluían enfermedad hepática grave conocida, una concentración de creatinina superior a 2,26 mg/dl salvo que el paciente recibiera terapia de reemplazo renal, contraindicación a la simvastatina, más de 48 horas desde el inicio del soporte orgánico en la unidad de cuidados intensivos, y que el médico tratante considerara que la aleatorización no era lo mejor para el paciente. En las características basales, la mediana de edad fue de 56 años en el grupo de simvastatina y 57 años en el grupo control, con una proporción similar de mujeres (33% y 34%). La raza fue predominantemente blanca en ambos grupos (74% y 78%), con proporciones menores de pacientes asiáticos (9% en ambos) y negros (4%). La mediana del índice de masa corporal fue de 31 kg/m² en ambos grupos. La gravedad basal, medida con la escala APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, de 0 a 71 puntos, donde una puntuación más alta indica mayor gravedad), fue de 11 en el grupo de simvastatina y 12 en el grupo control; la fragilidad, medida con la Clinical Frailty Scale (de 1, muy en forma, a 9, en fase terminal), fue de 2 en ambos grupos. Casi todos los pacientes recibían soporte respiratorio al momento de la aleatorización: ventilación mecánica invasiva en el 35% de los pacientes, ventilación no invasiva en el 34% y oxígeno de alto flujo en el 31%. Un dato con peso pronóstico relevante es que el 97% de los pacientes recibía glucocorticoides concomitantes y el 52% recibía tocilizumab o sarilumab en el momento de la aleatorización o en las 48 horas siguientes, en proporciones equilibradas entre ambos grupos; dado que estos fármacos ya han demostrado reducir la mortalidad en la Covid-19 grave, su uso extendido en ambos brazos hace que cualquier beneficio adicional de la simvastatina se sume a una base de tratamiento ya optimizada, lo que puede dificultar detectar un efecto incremental modesto. En conjunto, los grupos estaban bien equilibrados en las variables basales registradas, salvo por el desequilibrio numérico ya explicado, resultado de la aleatorización adaptativa a la respuesta. El ámbito fue de unidades de cuidados intensivos de 141 centros en 13 países, con predominio europeo (82% a 93% de los pacientes según el grupo). El seguimiento se censuró a los 90 días desde la aleatorización.
Desenlaces
El desenlace primario fue una escala ordinal de 23 categorías de días libres de soporte respiratorio y cardiovascular hasta el día 21, en la que la peor categoría era la muerte intrahospitalaria y la mejor era estar vivo con 21 días completos sin necesidad de soporte orgánico; una puntuación más alta refleja una recuperación más rápida. Los desenlaces secundarios, todos preespecificados en el plan de análisis estadístico, fueron la supervivencia hasta el alta hospitalaria, la supervivencia a 90 días, la progresión a ventilación mecánica invasiva, oxigenación por membrana extracorpórea o muerte en los pacientes libres de ventilación invasiva al inicio, los días libres de soporte respiratorio hasta el día 28, los días libres de vasopresores o inotrópicos hasta el día 28, la puntuación en la escala ordinal modificada de 8 puntos de la Organización Mundial de la Salud al día 14, y la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos y en el hospital. La mortalidad y la supervivencia son desenlaces clínicamente duros; los días libres de soporte orgánico y la escala de la OMS son desenlaces compuestos que combinan mortalidad con medidas de recuperación funcional, y la duración de estancia es un desenlace intermedio de uso de recursos. En seguridad se registraron los eventos adversos graves considerados al menos posiblemente relacionados con la simvastatina o de interés específico para cada centro coordinador, notificados a los comités de monitorización de seguridad y a las autoridades regulatorias nacionales según correspondiera.
Resultados
El desenlace primario no alcanzó el umbral preespecificado de significancia estadística. La mediana de días libres de soporte orgánico fue de 11 (rango intercuartílico, −1 a 17) con simvastatina frente a 7 (rango intercuartílico, −1 a 16) con control, con una razón de posibilidades ajustada de 1,15 (intervalo de credibilidad del 95%, 0,98 a 1,34), que arrojó una probabilidad posterior de superioridad del 95,9%, por debajo del 99% exigido por el protocolo para declarar superioridad; al no alcanzarse la significancia estadística preespecificada, no proceden aquí el cálculo de reducción absoluta del riesgo, la reducción relativa del riesgo ni el número necesario a tratar para el desenlace primario. Entre los desenlaces secundarios, la supervivencia hasta el alta hospitalaria ocurrió en el 73,4% de los pacientes con simvastatina frente al 70,0% con control (razón de posibilidades ajustada 1,04; intervalo de credibilidad del 95%, 0,85 a 1,27; probabilidad posterior de superioridad del 64,4%). La supervivencia a 90 días favoreció numéricamente a la simvastatina, con muerte en el 27,5% frente al 30,7% de los pacientes (cociente de riesgos instantáneos ajustado 1,12; intervalo de credibilidad del 95%, 0,95 a 1,32; probabilidad posterior de superioridad del 91,9%). La progresión a ventilación mecánica invasiva, oxigenación por membrana extracorpórea o muerte, entre los pacientes libres de ventilación invasiva al inicio, ocurrió en el 37,0% con simvastatina frente al 42,5% con control (razón de posibilidades ajustada 1,23; probabilidad posterior de superioridad del 96,4%). Los días libres de soporte respiratorio (mediana de 18 frente a 14) y de vasopresores o inotrópicos (mediana de 27 frente a 26) también favorecieron numéricamente a la simvastatina, con probabilidades posteriores de superioridad del 97,4% y del 93,1%, respectivamente, y la puntuación en la escala ordinal de la OMS al día 14 fue mejor con simvastatina (mediana 4 frente a 5; razón de posibilidades ajustada 1,23; probabilidad posterior de superioridad del 99,6%). La estancia mediana en la unidad de cuidados intensivos fue de 11 días con simvastatina frente a 14 con control, y la estancia hospitalaria mediana de 22 frente a 28 días, ambas con probabilidades posteriores de superioridad superiores al 93%. En conjunto, todos los desenlaces secundarios apuntaron de forma consistente hacia un beneficio de la simvastatina, aunque ninguno alcanzó los umbrales bayesianos exigidos para el desenlace primario y no se ajustaron formalmente por multiplicidad, por lo que deben interpretarse como una señal reforzadora y no como evidencia confirmatoria independiente. En seguridad, los eventos adversos graves fueron más frecuentes con simvastatina, en el 3,1% de los pacientes (57 de 1846) frente al 2,0% con control (17 de 842), con una razón de posibilidades ajustada de 1,56 (intervalo de credibilidad del 95%, 1,13 a 2,14) y una probabilidad posterior de inferioridad del 99,6%, es decir, con alta certeza de que la simvastatina se asoció a más eventos graves. Trece pacientes con simvastatina (0,7%) presentaron elevación de aminotransferasas, considerada relacionada con el fármaco en 9 de ellos, con suspensión temporal o permanente del tratamiento en 8; otros 13 pacientes (0,7%) presentaron elevaciones clínicamente significativas de creatina-cinasa, todas consideradas relacionadas con la simvastatina, con suspensión del tratamiento en 12 de ellos. Un caso adicional de pancreatitis aguda se consideró relacionado con la simvastatina y motivó su suspensión. El resto de los eventos adversos graves se consideraron no relacionados con el fármaco del estudio. En los análisis de subgrupos preespecificados, el efecto de la simvastatina pareció mayor en los pacientes que no recibían ventilación mecánica invasiva al inicio y en quienes tenían niveles más altos de proteína C reactiva y ferritina; no fue posible realizar el subanálisis planeado según los fenotipos inflamatorios hiperinflamatorio e hipoinflamatorio del síndrome de dificultad respiratoria aguda, porque casi todos los pacientes (98,8%) se clasificaron dentro de un único fenotipo. El efecto fue consistente tanto en los pacientes que recibían bloqueo del receptor de interleucina-6 como en los que no lo recibían. Todos estos análisis fueron preespecificados, pero, al no haberse alcanzado significancia en el desenlace primario global, generan hipótesis para estudios futuros más que conclusiones definitivas.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo presenta tres fortalezas principales: evaluar un fármaco reutilizado, económico y ampliamente disponible dentro de una plataforma internacional con reclutamiento en una amplia variedad de sistemas sanitarios; un desenlace primario compuesto que integra mortalidad y soporte orgánico, diseñado para minimizar el sesgo del carácter abierto y funcionar en todo el espectro de gravedad; y la consistencia del efecto observado en prácticamente todos los desenlaces secundarios y en los principales análisis de sensibilidad. Frente a ellas, destacan tres limitaciones relevantes: el diseño abierto, que expone a cierto riesgo de sesgo de desempeño las decisiones clínicas sobre inicio o retirada de soporte, aunque se atenúa por la naturaleza objetiva del desenlace primario; el cierre del reclutamiento por futilidad operativa y no por alcanzar un criterio estadístico, que dejó al ensayo sin capacidad de confirmar o descartar de forma definitiva un efecto modesto pero potencialmente relevante en la práctica clínica; y la aleatorización adaptativa a la respuesta, que al asignar más pacientes a la simvastatina que al control redujo el tamaño de la muestra control disponible para alcanzar el umbral estadístico preespecificado, un efecto colateral reconocido de este tipo de diseños bayesianos. La validez interna es alta gracias al rigor del diseño bayesiano y del análisis, y la validez externa es amplia, dado que el ensayo reclutó en 141 centros de 13 países con perfiles sanitarios diversos, aunque el hecho de que casi todos los pacientes recibieran ya glucocorticoides y más de la mitad bloqueo de interleucina-6 limita la extrapolación a contextos donde estos tratamientos de base no estén disponibles.
Conclusión
Entre los pacientes críticamente enfermos con Covid-19 que no recibían estatinas previamente, iniciar simvastatina en dosis de 80 mg al día no cumplió el criterio preespecificado de superioridad frente a no administrar estatinas en el desenlace primario de días libres de soporte respiratorio y cardiovascular: la probabilidad posterior de superioridad fue del 95,9%, por debajo del 99% exigido por el protocolo. Los desenlaces secundarios, incluida la supervivencia a 90 días, favorecieron de forma consistente a la simvastatina, pero ninguno alcanzó significancia estadística confirmatoria y no permiten, por sí solos, establecer un beneficio demostrado. Una probabilidad de beneficio del 95,9% suena alta, pero se quedó justo por debajo de la barra que el propio ensayo se había puesto para declarar la simvastatina superior. El estudio no demuestra que la simvastatina reduzca la mortalidad ni mejore la recuperación funcional en este contexto, aunque tampoco permite descartar un beneficio clínicamente relevante que un ensayo con mayor potencia podría confirmar.