Referencia y registro
El primer autor es Mette Krag. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 24 de octubre de 2018 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 6 de diciembre de ese año. El ensayo, llamado SUP-ICU, está registrado como NCT02467621. Lo financió Innovation Fund Denmark junto con varias fundaciones y sociedades académicas europeas, entre ellas Rigshospitalet, la Región Capital de Dinamarca, la Sociedad Escandinava de Anestesiología y Medicina Intensiva y la Sociedad Europea de Medicina Intensiva; los autores declaran expresamente que no hubo patrocinio comercial para el ensayo, algo coherente con evaluar un fármaco genérico y no un producto de una sola marca. En cuanto a los conflictos de interés, la mayoría de los autores no declara vínculos relevantes con la industria; varios investigadores, entre ellos Perner, Schefold, Takala y Jakob, reportan honorarios de consultoría o becas de investigación de numerosas empresas de nutrición, dispositivos y fármacos de cuidados críticos, sin un vínculo específico con el pantoprazol; el coautor Elkmann declara ser propietario de acciones de Teva, una farmacéutica que también comercializa pantoprazol genérico, el vínculo más cercano al producto evaluado entre los declarados.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más ingresados de forma no electiva en la unidad de cuidados intensivos, con al menos un factor de riesgo de hemorragia digestiva clínicamente importante, como choque, uso de anticoagulantes, terapia de reemplazo renal o ventilación mecánica esperada por más de 24 horas; el estudio no reporta datos de raza o etnia. Se realizó en 33 unidades de cuidados intensivos de Dinamarca, Finlandia, los Países Bajos, Noruega, Suiza y el Reino Unido. La intervención fue una inyección intravenosa diaria de 40 mg de pantoprazol, un inhibidor de la bomba de protones, en bolo único desde la aleatorización hasta el alta de la unidad o la muerte, durante un máximo de 90 días, retomándose si el paciente reingresaba a una unidad del ensayo dentro de ese periodo. El comparador fue placebo idéntico en apariencia, con el mismo esquema de administración. El desenlace fue la muerte por cualquier causa a los 90 días de la aleatorización. Los investigadores hipotetizaron que el pantoprazol se asociaría con menos hemorragia digestiva pero con más infecciones nosocomiales e isquemia miocárdica que el placebo. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, europeo, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y de superioridad: multicéntrico e internacional, lo que mejora la representatividad entre distintos sistemas de salud; doble ciego porque ni pacientes, ni clínicos, ni el personal del ensayo conocían la asignación; y de superioridad porque buscó demostrar diferencias entre pantoprazol y placebo, no su equivalencia.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, sin cruce ni conglomerados. La aleatorización fue centralizada, generada por computadora, con bloques permutados de tamaño variable, estratificada por sede y por la presencia o ausencia de cáncer hematológico activo, un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento se extendió a pacientes, clínicos, investigadores, estadísticos del ensayo y al comité de monitoreo de datos y seguridad, lo que reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección. El cálculo de tamaño de muestra estimó que se necesitarían 3350 pacientes para un poder del 90% y detectar una diferencia absoluta de 5 puntos porcentuales en la mortalidad a 90 días, equivalente a una diferencia relativa del 20%, asumiendo una mortalidad basal del 25% y un nivel alfa bilateral de 0.05; se inscribió a 3298 pacientes, un número muy cercano al calculado, por lo que el estudio no perdió poder de forma relevante. Se planearon dos análisis intermedios, a los 1675 y 2500 pacientes con seguimiento completo a 90 días; el segundo no llegó a realizarse porque la inscripción se completó antes de que ese número de pacientes alcanzara el seguimiento requerido. El análisis principal fue por intención de tratar, excluyendo únicamente a los 59 pacientes retirados inmediatamente después de la aleatorización por no cumplir los criterios o por no otorgar consentimiento para el uso de sus datos; también se realizaron análisis por protocolo y ajustados por factores basales, con resultados similares.
Población estudiada
De 10000 pacientes evaluados, se excluyó a 6650, sobre todo por tratamiento diario ya establecido con supresores de ácido o por no poder obtener el consentimiento, y se aleatorizó a 3350: 1645 a pantoprazol y 1653 a placebo, de los cuales 52 se excluyeron antes de recibir la primera dosis por errores de aleatorización. El análisis de mortalidad a 90 días incluyó a 1642 pacientes del grupo pantoprazol y 1640 del grupo placebo. Los criterios de inclusión exigían al menos un factor de riesgo de hemorragia digestiva, como choque, coagulopatía, uso de anticoagulantes o ventilación mecánica prolongada; los de exclusión incluían tratamiento activo con supresores de ácido, hemorragia digestiva ya presente en el ingreso índice, retiro de medidas activas o muerte cerebral, trasplante de órgano durante ese ingreso, úlcera péptica confirmada, contraindicación al pantoprazol y embarazo. Las características basales fueron similares entre los grupos, con la excepción de la enfermedad pulmonar crónica, la coagulopatía y la cirugía de urgencia, algo más frecuentes en distintos brazos sin un patrón que favoreciera a uno u otro; dado que estas diferencias son pequeñas y los análisis ajustados por factores basales confirmaron el resultado principal, es poco probable que expliquen los hallazgos. La gravedad, medida con la puntuación SAPS II, que va de 0 a 163 puntos, con valores más altos indicando mayor gravedad, tuvo una mediana de 48 a 49 en ambos grupos; la puntuación SOFA, de 0 a 24 puntos con el mismo sentido, tuvo una mediana de 9 en ambos grupos. El reclutamiento fue de enero de 2016 a octubre de 2017. El seguimiento de la mortalidad se extendió hasta los 90 días después de la aleatorización.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 90 días, un desenlace clínicamente relevante y objetivo. Los desenlaces secundarios incluyeron un compuesto de eventos clínicamente importantes en la unidad de cuidados intensivos, definido como hemorragia digestiva clínicamente importante, neumonía, infección por Clostridium difficile o isquemia miocárdica aguda; cada uno de sus componentes por separado; los eventos infecciosos, agrupando neumonía y C. difficile; las reacciones adversas graves, como anafilaxia o hepatitis fulminante atribuibles al fármaco del estudio; y el porcentaje de días vivo sin soporte vital, es decir sin ventilación, vasopresores o terapia renal, dentro de los 90 días. Son en su mayoría desenlaces clínicamente relevantes, salvo la hemorragia digestiva clínicamente importante, que combina un evento clínico con criterios fisiológicos de apoyo. La seguridad se evaluó mediante las reacciones adversas graves y los eventos infecciosos ya descritos.
Resultados
La mortalidad a 90 días no difirió entre grupos: 31.1% (510 de 1642) con pantoprazol frente a 30.4% (499 de 1640) con placebo (riesgo relativo, 1.02; IC 95%, 0.91 a 1.13; p=0.76). El compuesto de eventos clínicamente importantes tampoco difirió: 21.9% con pantoprazol frente a 22.6% con placebo (riesgo relativo, 0.96; IC 95%, 0.83 a 1.11). Entre los componentes individuales, la hemorragia digestiva clínicamente importante fue numéricamente menor con pantoprazol, 2.5% (41 de 1644) frente a 4.2% (69 de 1647) con placebo (riesgo relativo, 0.58; IC 95%, 0.40 a 0.86); sin embargo, como este intervalo de confianza no se ajustó por las múltiples comparaciones de los desenlaces secundarios, los propios autores advierten que no debe interpretarse como una diferencia definitiva. Los eventos infecciosos, neumonía o C. difficile, fueron similares, 16.8% frente a 16.9%, y no se registró ninguna reacción adversa grave atribuible al fármaco del estudio en ninguno de los dos grupos, lo que los autores interpretan como un posible subregistro más que como ausencia real de reacciones graves. El porcentaje mediano de días vivo sin soporte vital fue de 92% en ambos grupos. En los análisis de subgrupos preespecificados por antecedente de enfermedad hepática, coagulopatía, tipo de ingreso, choque, ventilación mecánica y gravedad medida con SAPS II, no hubo heterogeneidad relevante salvo en este último: entre los pacientes con SAPS II mayor de 53, el riesgo relativo de muerte con pantoprazol fue de 1.13 (IC 95%, 0.99 a 1.30), frente a 0.92 (IC 95%, 0.78 a 1.09) en quienes tenían SAPS II de 53 o menos, con un valor de p para la interacción de 0.05; los propios autores consideran que este hallazgo, al ser un subgrupo preespecificado pero rondar apenas el umbral convencional de significancia, podría deberse al azar y solo justifica mayor investigación, no un cambio de práctica.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas sobresalen el gran tamaño de muestra cercano al calculado, la naturaleza multinacional del ensayo en 33 unidades de seis países, que favorece la representatividad, y el doble ciego con placebo idéntico, que minimiza el sesgo de desempeño y de detección. Entre las limitaciones, el margen de diferencia para el que se calculó el tamaño de muestra, 5 puntos porcentuales en mortalidad, es amplio y pudo dejar sin detectar un beneficio o daño más modesto; la ausencia de endoscopia digestiva obligatoria impidió diferenciar entre úlceras de estrés y otras causas de sangrado; y se registraron violaciones mayores de protocolo, sobre todo la omisión del fármaco del estudio durante dos o más días consecutivos, en 1.7% del grupo pantoprazol y 1.6% del grupo placebo, una proporción baja y balanceada entre brazos que no compromete la validez del resultado principal. La validez interna es alta gracias al cegamiento completo y a la concordancia entre los análisis por intención de tratar y por protocolo; la validez externa se ve favorecida por el alcance multinacional, aunque limitada a los criterios de riesgo de sangrado empleados en el ensayo.
Conclusión
Con base en el desenlace primario, el pantoprazol no demostró reducir la mortalidad a 90 días frente a placebo en adultos de la unidad de cuidados intensivos con riesgo de hemorragia digestiva. El pantoprazol redujo el sangrado digestivo clínicamente importante, pero no la mortalidad a 90 días. El estudio no permite concluir que la profilaxis con pantoprazol modifique la supervivencia ni el riesgo de infecciones o isquemia miocárdica en este tipo de pacientes.