Referencia y registro
Primer autor: Seung-Jun Lee (con Yong-Joon Lee como coprimer autor); autor de correspondencia: Byeong-Keuk Kim. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 29 de agosto de 2026. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT03947229.
El ensayo fue iniciado por los investigadores y financiado mediante una beca del Cardiovascular Research Center de Corea del Sur, bajo un contrato con dos compañías farmacéuticas surcoreanas, Chong Kun Dang y Samjin. Los autores declaran explícitamente que los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño, la conducción, el análisis, ni la redacción del ensayo.
Los conflictos de interés declarados son mínimos entre los coautores revisados, la mayoría sin ningún interés que divulgar. El diseño investigador-iniciado, con financiadores sin injerencia declarada en el estudio, reduce el riesgo de sesgo por interés comercial directo en el resultado, aunque el vínculo contractual con dos fabricantes farmacéuticos coreanos amerita mención.
Pregunta de investigación
Población. Adultos mayores de 19 años a quienes se les había implantado un stent farmacoactivo 12 meses antes (ventana de 11 a 17 meses) y que presentaban al menos una característica clínica o de la lesión asociada a alto riesgo isquémico, como síndrome coronario agudo, diabetes tratada farmacológicamente, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardiaca, ictus previo, enfermedad del tronco coronario izquierdo no protegido, lesiones en bifurcación, oclusión total crónica, o enfermedad multivaso con múltiples stents. Reclutados en 19 centros de Corea del Sur, con una edad media de 62.6 años y 18.4% de mujeres.
Intervención. Clopidogrel en monoterapia, a dosis de 75 mg diarios, durante 24 meses.
Comparador. Doble antiagregación prolongada con clopidogrel 75 mg más aspirina 100 mg diarios, durante 24 meses.
Desenlace. Un compuesto de eventos clínicos adversos netos: muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, trombosis del stent, ictus, o sangrado tipo 2, 3 o 5 según los criterios del Bleeding Academic Research Consortium (BARC), a los 24 meses, con un margen de no inferioridad de 2.3 puntos porcentuales.
Hipótesis. Que el clopidogrel en monoterapia, al retirar la aspirina tras 12 meses de doble antiagregación, sería no inferior a mantener la doble antiagregación prolongada, equilibrando el riesgo isquémico y el riesgo de sangrado en una población de alto riesgo isquémico.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado, abierto (sin cegamiento), multicéntrico, de no inferioridad, con desenlaces secundarios clave sometidos a pruebas jerárquicas de superioridad si se confirmaba la no inferioridad del desenlace primario. Multicéntrico, en 19 centros de un mismo país, lo que da consistencia interna pero limita la representatividad geográfica y étnica. Abierto significa que tanto el equipo tratante como los pacientes conocían la asignación, aunque todos los desenlaces clínicos fueron adjudicados de forma centralizada por un comité independiente ciego a la asignación.
Diseño metodológico
El ensayo tuvo una arquitectura de grupos paralelos, sin componente factorial ni por conglomerados.
La aleatorización se hizo en proporción 1 a 1 mediante un sistema electrónico con bloques permutados, estratificada según la presencia o ausencia de síndrome coronario agudo en la intervención coronaria percutánea índice y según el grupo de edad (menores de 75 años o de 75 años o más). Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El diseño abierto conlleva un riesgo relevante de sesgo de desempeño y de detección, atenuado por la adjudicación centralizada de todos los desenlaces primarios y secundarios por un comité de eventos clínicos independiente que desconocía la asignación de los grupos.
El tamaño de muestra se calculó en 3200 pacientes para lograr un poder del 80% que demostrara no inferioridad con un nivel de significancia unilateral de 0.05, asumiendo una incidencia del 7% del desenlace primario a 24 meses en ambos grupos y una tasa de abandono del 5%. El margen de no inferioridad se fijó en 2.3 puntos porcentuales de diferencia en la incidencia acumulada, estimada mediante curvas de Kaplan-Meier; la no inferioridad se establecería si el límite superior del intervalo de confianza bilateral del 90% era menor que ese margen. Un análisis de sensibilidad preespecificado evaluó también la no inferioridad con un nivel de significancia unilateral de 0.025, equivalente a un intervalo de confianza bilateral del 95%. El poder estadístico del 80% significa que, de existir realmente la no inferioridad asumida, el estudio tenía 8 de cada 10 posibilidades de confirmarla. Si se establecía la no inferioridad del desenlace primario, el protocolo especificaba someter a prueba, en un orden jerárquico preespecificado, el desenlace isquémico secundario clave y el desenlace de sangrado secundario clave, cada uno para superioridad con un nivel de significancia bilateral de 0.05. El análisis fue por intención de tratar, con el método de Kaplan-Meier y la prueba de rangos logarítmicos para las incidencias acumuladas, y modelos de riesgos proporcionales de Cox para las razones de riesgo.
Población estudiada
De 4857 pacientes evaluados, 3203 fueron aleatorizados en 19 centros de Corea del Sur: 1601 a clopidogrel en monoterapia y 1602 a doble antiagregación prolongada, todos incluidos en el análisis por intención de tratar. Los criterios de exclusión clave fueron una edad mayor de 80 años, el sangrado mayor en los 3 meses previos, y la anticoagulación oral a largo plazo.
Las características basales estuvieron bien equilibradas entre los grupos. La edad media fue de 62.6 años, el 18.4% eran mujeres, y el 79.3% presentaba síndrome coronario agudo como característica de alto riesgo en la intervención índice. El 40.3% tenía diabetes tratada farmacológicamente, el 10.2% enfermedad renal crónica, y el 6.5% un ictus previo; entre las características de la lesión, el 68.6% presentaba lesiones difusas largas y el 35.1% enfermedad multivaso con múltiples stents. El tiempo mediano desde la intervención coronaria percutánea índice hasta la aleatorización fue de 13 meses en ambos grupos.
El reclutamiento se extendió de agosto de 2019 a agosto de 2023. El seguimiento mediano fue de 24 meses (rango intercuartílico, 24 a 24) en ambos grupos, con una adherencia completa al régimen asignado en la gran mayoría de los pacientes.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de eventos clínicos adversos netos: muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, trombosis del stent, ictus, o sangrado tipo 2, 3 o 5 según los criterios BARC, a los 24 meses. Es un desenlace inusual porque combina en una sola cifra eventos isquémicos graves y eventos hemorrágicos de gravedad heterogénea, lo que puede enmascarar efectos de dirección opuesta entre sus componentes.
Los desenlaces secundarios clave, sometidos a prueba jerárquica de superioridad tras confirmarse la no inferioridad del desenlace primario, fueron el desenlace isquémico compuesto (muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, trombosis del stent, o ictus) y el desenlace de sangrado (BARC tipo 2, 3 o 5). Otros desenlaces secundarios, sin ajuste por multiplicidad, incluyeron los componentes individuales de ambos compuestos, el sangrado clasificado según los criterios TIMI, y la revascularización del vaso diana impulsada por isquemia.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en el 5.0% (80 de 1601) de los pacientes con clopidogrel en monoterapia frente al 5.1% (81 de 1602) con doble antiagregación prolongada (diferencia de riesgo, -0.1 puntos porcentuales (IC 90%, -1.3 a 1.2; p=0.001 para no inferioridad)), con un límite superior del intervalo de confianza (1.2 puntos) por debajo del margen preespecificado de 2.3 puntos.
Sin embargo, este resultado global de no inferioridad enmascara efectos claramente divergentes en sus componentes. El desenlace isquémico secundario clave —muerte, infarto, trombosis del stent, o ictus— ocurrió en el 3.7% (60 pacientes) con monoterapia frente al 1.6% (26 pacientes) con doble antiagregación, más del doble de riesgo con la monoterapia (razón de riesgo 2.33; IC 95%, 1.47 a 3.69; p<0.001). En sentido opuesto, el desenlace de sangrado secundario clave (BARC 2, 3 o 5) ocurrió en el 1.8% (28 pacientes) con monoterapia frente al 4.1% (65 pacientes) con doble antiagregación, menos de la mitad de riesgo con la monoterapia (razón de riesgo 0.43; IC 95%, 0.27 a 0.67; p<0.001). Ambos desenlaces secundarios clave alcanzaron significancia estadística en la secuencia jerárquica preespecificada.
Entre los desenlaces individuales, sin ajuste por multiplicidad y por tanto de carácter exploratorio, la mortalidad por cualquier causa fue mayor con monoterapia (1.3% frente a 0.4%; razón de riesgo 3.01; IC 95%, 1.28 a 7.09), al igual que la mortalidad cardiovascular (0.9% frente a 0.2%; razón de riesgo 4.68; IC 95%, 1.35 a 16.30), el infarto de miocardio (1.4% frente a 0.4%; razón de riesgo 3.86; IC 95%, 1.57 a 9.49), y la trombosis del stent (0.8% frente a 0.2%; razón de riesgo 4.02; IC 95%, 1.13 a 14.24). El sangrado mayor o fatal según BARC tipo 3 o 5 fue menor con monoterapia (0.9% frente a 2.2%; razón de riesgo 0.42; IC 95%, 0.23 a 0.78), y el sangrado según criterios TIMI también favoreció a la monoterapia. La incidencia de eventos adversos serios fue similar entre los grupos (11.3% frente a 11.2%).
El propio artículo proporciona directamente los números necesarios a tratar derivados de estos hallazgos: el número necesario a tratar con doble antiagregación prolongada para evitar un evento isquémico clave fue de 47 pacientes; el número necesario a tratar con clopidogrel en monoterapia para evitar un evento de sangrado clave fue de 43 pacientes; y el número necesario a tratar con doble antiagregación prolongada para evitar una muerte fue de 114 pacientes.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, la adjudicación centralizada de todos los desenlaces por un comité independiente ciego a la asignación, que atenúa el riesgo de sesgo de detección propio de un diseño abierto. Segundo, el carácter investigador-iniciado del ensayo, con financiadores sin papel declarado en el diseño, la conducción o el análisis. Tercero, la secuencia jerárquica de pruebas preespecificada, que permite interpretar con solidez estadística tanto el desenlace isquémico como el de sangrado sin inflar el error de tipo I.
Las limitaciones son igualmente relevantes. La primera y más importante es conceptual: el desenlace primario compuesto combina eventos de gravedad clínica muy distinta —muerte, infarto, trombosis del stent e ictus, junto con sangrado no mayor médicamente accionable— en una sola cifra de no inferioridad, lo que oculta que la monoterapia con clopidogrel triplicó la mortalidad y más que duplicó el riesgo isquémico, a cambio de reducir a menos de la mitad el sangrado clave, un intercambio que los propios autores reconocen explícitamente como un problema no resuelto por el diseño del estudio. La segunda es el diseño abierto, que pudo influir en las decisiones clínicas de manejo pese a la adjudicación ciega de los desenlaces. Además, el nivel de significancia unilateral de 0.05 empleado para establecer la no inferioridad es menos conservador que el 0.025 habitual en otros ensayos de no inferioridad, si bien el análisis de sensibilidad preespecificado a ese nivel más estricto confirmó el mismo resultado. La tercera es que el ensayo se realizó exclusivamente en Corea del Sur, en una población étnicamente homogénea con un perfil de metabolismo del clopidogrel que puede diferir de otras poblaciones, sin que se realizara genotipificación de CYP2C19 ni pruebas de función plaquetaria, lo que impide determinar si el exceso isquémico refleja una respuesta insuficiente al clopidogrel o simplemente la retirada de la aspirina.
Conclusión
En pacientes de alto riesgo isquémico a los 12 meses de la implantación de un stent farmacoactivo, el clopidogrel en monoterapia fue no inferior en eventos clínicos adversos netos, aunque oculta más isquemia a cambio de menos sangrado. El estudio demuestra, con significancia estadística, que ambas estrategias difieren de forma opuesta en sus componentes isquémico y hemorrágico, por lo que la no inferioridad del desenlace compuesto no debe interpretarse como equivalencia clínica entre ambas. Los propios autores concluyen que la desescalada a monoterapia no debería adoptarse de forma rutinaria solo para reducir el sangrado, dado el riesgo isquémico incrementado, y que su lugar más razonable es en pacientes con riesgo de sangrado elevado en quienes ese intercambio resulte favorable.