Referencia y registro
Primer autor: Kuniaki Takahashi. Autor principal y de correspondencia: Gaku Nakazawa. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 29 de agosto de 2026. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT05709626.
El ensayo fue iniciado por los propios investigadores y financiado con una subvención de investigación sin restricciones de Boston Scientific Japan, fabricante del stent liberador de everolimus de platino-cromo (Synergy) que se implantó en todos los participantes. El artículo precisa que el patrocinador no tuvo ningún papel en el diseño del ensayo, la selección de centros, la recolección de datos, la adjudicación de los eventos clínicos, el análisis estadístico, la interpretación de los resultados, ni en la redacción o la decisión de publicar el manuscrito.
En cuanto a conflictos de interés individuales, el primer autor, Kuniaki Takahashi, no declaró ninguno. El autor principal y de correspondencia, Gaku Nakazawa, reportó honorarios de conferencista de Abbott Vascular, Daiichi-Sankyo, HeartFlow y, de forma relevante, de Boston Scientific Corporation, el propio patrocinador del ensayo. Otros coautores declararon honorarios de conferencista o subvenciones de investigación de fabricantes de dispositivos y farmacéuticas como Abbott Japan, Amgen, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Kaneka y Nipro, sin relación directa con el patrocinador. La mayoría de los coautores no declaró ningún conflicto de interés.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 años o más con infarto de miocardio con elevación del segmento ST, que se presentaban dentro de las 12 horas posteriores al inicio de los síntomas, eran sometidos a angioplastia primaria con implante planeado del stent Synergy, y eran candidatos a recibir 12 meses de doble antiagregación. La raza o etnia no se reportó; el ensayo se realizó íntegramente en Japón.
Intervención. Monoterapia con prasugrel a dosis baja: una dosis de carga de 20 mg antes de la angioplastia, sin ácido acetilsalicílico, seguida de una dosis de mantenimiento de 3.75 mg una vez al día durante 12 meses, las dosis aprobadas en Japón.
Comparador. Doble antiagregación estándar: ácido acetilsalicílico, con una dosis de carga de 162 a 200 mg si el paciente no lo tomaba ya, seguida de 81 a 100 mg diarios, más prasugrel con la misma dosis de carga y mantenimiento que en la monoterapia, durante 12 meses. En los pacientes de este grupo clasificados con alto riesgo de sangrado, el ácido acetilsalicílico se suspendía a los 3 meses según protocolo.
Desenlace. Un compuesto de muerte por cualquier causa, ictus o infarto de miocardio a los 12 meses.
Hipótesis. Que la monoterapia con prasugrel sería no inferior a la doble antiagregación en desenlaces isquémicos, con menos sangrado mayor.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, iniciado por investigadores, abierto, de no inferioridad, con una prueba de superioridad secuencial para el sangrado mayor si se establecía la no inferioridad del desenlace primario. Multicéntrico, en 69 centros de Japón. Abierto significa que pacientes y médicos conocían la asignación, aunque los eventos clínicos fueron adjudicados por un comité independiente que desconocía el tratamiento recibido. No inferioridad busca demostrar que la monoterapia no es clínicamente peor que la doble antiagregación más allá de un margen preespecificado, no que sea igual ni mejor.
Diseño metodológico
El ensayo tuvo una arquitectura de grupos paralelos, sin componente factorial ni por conglomerados.
La aleatorización se realizó antes de la angioplastia mediante un sistema web de minimización estocástica, con el centro participante como único factor de balanceo, en proporción 1 a 1. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El tratamiento fue abierto, lo que introduce riesgo de sesgo de desempeño y de detección, en particular porque las decisiones sobre revascularización adicional podrían verse influidas por conocer la asignación; ese riesgo se mitiga porque todos los eventos clínicos, incluidos el infarto y la trombosis del stent, fueron adjudicados por un comité independiente ciego a la asignación.
El tamaño de muestra se calculó asumiendo una incidencia conservadora del 7.0% del desenlace primario en ambos grupos, con un margen de no inferioridad de 1.50 para el límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95% de la razón de riesgo. Se calculó que una muestra de 2258 pacientes daría un poder del 80% con un nivel de significancia unilateral, permitiendo un 5% de pérdidas. Una evaluación ciega de los datos agregados, tras reclutar cerca del 80% de la muestra planeada, confirmó que el tamaño era adecuado. Antes del cierre de la base de datos, y mientras los investigadores seguían sin conocer los resultados por grupo, el nivel de significancia para el análisis de no inferioridad se revisó de forma prospectiva de un alfa unilateral de 0.05 a uno más exigente de 0.025, para alinear el análisis con las guías metodológicas vigentes para ensayos de no inferioridad. El poder estadístico del 80% significa que, de cumplirse el margen de no inferioridad planteado, el estudio tenía 8 de cada 10 posibilidades de demostrarlo; en este caso, como se ve en los resultados, no lo logró. El análisis primario se hizo en la población de análisis completo, según el principio de intención de tratar, con modelos de riesgos proporcionales de Cox y el método de Kaplan-Meier; también se hicieron análisis por protocolo y de seguridad como sensibilidad.
Población estudiada
De 2280 pacientes inscritos, 2268 fueron aleatorizados (1137 a monoterapia, 1131 a doble antiagregación) tras excluir a 12 por no cumplir criterios de elegibilidad o por inscripción duplicada. La población de análisis completo, tras excluir a 8 pacientes que no recibieron el tratamiento asignado y a 44 que retiraron el consentimiento y solicitaron la eliminación de sus datos, quedó en 1109 pacientes con monoterapia y 1107 con doble antiagregación.
Los criterios de inclusión centrales fueron edad de 18 años o más, infarto con elevación del ST dentro de las 12 horas del inicio de síntomas, angioplastia primaria con implante planeado del stent Synergy, y candidatura a 12 meses de doble antiagregación. Los criterios de exclusión clave fueron el uso de anticoagulación oral, una expectativa de vida menor de 1 año, y la participación en otro ensayo intervencionista.
Las características basales fueron similares entre los grupos. La edad media fue de 69.4 años, el 76.6% eran hombres, el 38.5% tenía diabetes, y el 35.9% cumplía los criterios de alto riesgo de sangrado del Academic Research Consortium. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue menor del 50% en el 44.5% de los pacientes, dato relevante porque describe una proporción considerable con disfunción ventricular ya en el momento del infarto. El 8.2% se presentó en clase Killip III o IV, una escala de gravedad de la insuficiencia cardiaca aguda que va de I a IV, donde las clases más altas indican mayor gravedad, y el 13.9% requirió soporte circulatorio mecánico percutáneo durante el procedimiento.
El estudio se realizó en 69 centros de Japón. El reclutamiento se extendió de abril de 2023 a diciembre de 2024. El seguimiento clínico se completó a los 12 meses, con datos disponibles para el 97.8% de los pacientes; el 2.2% se perdió de seguimiento.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de muerte por cualquier causa, ictus o infarto de miocardio a los 12 meses. Es un desenlace clínicamente importante en sus tres componentes.
El desenlace secundario mayor, sometido a prueba de superioridad solo si se establecía la no inferioridad del primario, fue el sangrado mayor, definido como un evento de tipo 3, no fatal, o tipo 5, fatal, según la clasificación del Bleeding Academic Research Consortium (BARC). Los desenlaces secundarios adicionales incluyeron la muerte por causas cardiovasculares y no cardiovasculares por separado, el ictus, el infarto de miocardio periprocedimiento y espontáneo, la trombosis definitiva o probable del stent, el sangrado BARC de tipo 2, 3 o 5 en conjunto, la revascularización coronaria, un desenlace compuesto orientado al paciente (muerte, ictus, infarto o revascularización) y la falla de la lesión diana. Todos son clínicamente relevantes, aunque sus intervalos de confianza no se ajustaron por comparaciones múltiples.
La seguridad se evaluó mediante los eventos adversos serios en general y los eventos de sangrado según la clasificación BARC ya descrita.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 124 pacientes (11.0%) con monoterapia frente a 94 (8.5%) con doble antiagregación, con una razón de riesgo de 1.34 (IC 95%, 1.02 a 1.75; p = 0.40 para no inferioridad). El límite superior del intervalo de confianza, 1.75, superó el margen de no inferioridad preespecificado de 1.50, de modo que la no inferioridad no se estableció; el intervalo de confianza tampoco cruza la unidad, lo que señala más eventos con la monoterapia que con la doble antiagregación. Como la no inferioridad no se demostró, el procedimiento jerárquico preespecificado impidió realizar la prueba formal de superioridad para el sangrado mayor.
El sangrado mayor, BARC tipo 3 o 5, ocurrió en 61 pacientes (5.6%) con monoterapia frente a 92 (8.4%) con doble antiagregación (razón de riesgo 0.66; IC 95%, 0.47 a 0.91), una diferencia numérica a favor de la monoterapia que, por la razón ya explicada, no cuenta con una prueba formal de superioridad y debe leerse como descriptiva.
Entre los desenlaces secundarios, el que más contribuyó al exceso de eventos con la monoterapia fue el infarto de miocardio, ocurrido en el 2.9% frente al 1.3% de los pacientes (razón de riesgo 2.24; IC 95%, 1.19 a 4.21), una diferencia con significancia nominal. La trombosis definitiva o probable del stent fue infrecuente y similar entre grupos (1.4% frente a 1.5%; razón de riesgo 0.94), reflejo probable del uso de stents liberadores de fármaco de última generación y de la guía sistemática por imagen intravascular. La muerte por cualquier causa no difirió (6.6% frente a 6.3%; razón de riesgo 1.08), ni el ictus (2.5% frente a 1.9%; razón de riesgo 1.34). La revascularización coronaria de cualquier tipo fue más frecuente con monoterapia (6.8% frente a 4.6%; razón de riesgo 1.46), sobre todo por revascularización de lesiones no diana, mientras que la revascularización de la lesión diana no difirió. El desenlace compuesto orientado al paciente también favoreció a la doble antiagregación (14.9% frente a 11.5%; razón de riesgo 1.33).
Los eventos adversos serios en general fueron similares entre grupos (17.2% con monoterapia frente a 16.5% con doble antiagregación). Un análisis de referencia temporal (landmark) a los 30 días mostró que la mayor parte del exceso de riesgo del desenlace primario con la monoterapia, y la mayor parte del exceso de sangrado mayor con la doble antiagregación, ocurrió en ese primer mes, aunque en ambos casos siguieron acumulándose eventos después. Los análisis de subgrupos preespecificados, sin ajuste por multiplicidad y que el propio artículo advierte no deben usarse para inferir efectos dentro de cada subgrupo, mostraron que el exceso de riesgo isquémico con la monoterapia fue más marcado en pacientes con enfermedad coronaria multivaso (razón de riesgo 1.74) y con angioplastias técnicamente complejas (razón de riesgo 1.96), aunque como advierte el artículo, estos hallazgos son exploratorios.
Los abandonos fueron limitados: 8 pacientes no recibieron el tratamiento asignado y 44 retiraron el consentimiento solicitando la eliminación de sus datos (23 en monoterapia, 21 en doble antiagregación), quedando fuera de la población de análisis completo. Los resultados en las poblaciones por protocolo y de seguridad fueron, en general, consistentes con el análisis principal.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, pese al diseño abierto, la adjudicación ciega e independiente de todos los eventos clínicos, incluidos los más sensibles a interpretación como el infarto y la trombosis del stent, limita el sesgo de detección. Segundo, la consistencia de los hallazgos principales en múltiples análisis de sensibilidad: el análisis de riesgos competitivos, el análisis por protocolo y el de seguridad coincidieron con el análisis principal. Tercero, la vigilancia activa de la seguridad, con dos revisiones no planeadas del comité independiente de monitoreo, ambas con recomendación de continuar el ensayo, lo que respalda la validez del proceso.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es el diseño abierto en sí mismo, que, aunque atenuado por la adjudicación ciega, no elimina por completo el riesgo de sesgo en decisiones clínicas posteriores a la aleatorización, como la indicación de revascularizaciones adicionales. La segunda es que el ensayo se realizó enteramente en Japón con dosis bajas de prasugrel, distintas de las dosis estándar usadas en otros sistemas de salud con prasugrel o ticagrelor, lo que limita la generalización directa de estos resultados. La tercera es que el estudio no tuvo poder estadístico suficiente para evaluar desenlaces individuales como el infarto de miocardio o la trombosis del stent, que fueron precisamente los que mostraron la señal de daño más clara con la monoterapia; sus intervalos de confianza, relativamente anchos, invitan a interpretar esas estimaciones puntuales con cautela.
Cálculos derivados del artículo
Estas medidas no las proporciona el artículo; se derivaron a partir de las cifras del desenlace primario y del infarto de miocardio, los dos resultados con un intervalo de confianza que excluye la ausencia de efecto, con el fin de traducir el exceso de riesgo con la monoterapia a una escala más intuitiva.
Para el desenlace primario, partiendo de un 11.0% frente a un 8.5%, el aumento absoluto del riesgo es de 2.5 puntos porcentuales. Su inverso arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 40: por cada 40 pacientes tratados con monoterapia de prasugrel en lugar de doble antiagregación, cabe esperar un evento adicional de muerte, ictus o infarto a los 12 meses.
Para el infarto de miocardio específicamente, partiendo de un 2.9% frente a un 1.3%, el aumento absoluto es de 1.6 puntos, con un número necesario para dañar de aproximadamente 63, es decir, un infarto adicional por cada 63 pacientes tratados con monoterapia. Conviene leer ambas cifras junto con el beneficio en sangrado: por cada 36 pacientes tratados con monoterapia (inverso de la diferencia de 2.8 puntos en sangrado mayor, 8.4% frente a 5.6%) se evita un episodio de sangrado mayor, de modo que el balance neto depende de cuánto pese, para cada paciente, un infarto adicional frente a un sangrado mayor evitado.
Conclusión
En el infarto con elevación del ST tratado con angioplastia primaria, omitir el ácido acetilsalicílico de entrada con monoterapia de prasugrel no logra ser tan segura como la doble antiagregación estándar, aunque reduce el sangrado mayor. El estudio demuestra, con significancia estadística, que la monoterapia con prasugrel iniciada antes de la angioplastia no alcanza la no inferioridad frente a la doble antiagregación en el compuesto de muerte, ictus o infarto a 12 meses, con un exceso de infartos que explica buena parte de esa diferencia, aunque reduce de forma consistente el sangrado mayor. No permite concluir que la estrategia sea segura como práctica de rutina en el infarto con ST elevado tratado con angioplastia primaria.