Referencia y registro
Elmir Omerovic firma como primer autor y autor de correspondencia, desde el Laboratorio Wallenberg del Instituto de Medicina de la Universidad de Gotemburgo, en Suecia. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine en 2026, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; apareció en versión electrónica el 29 de agosto de 2026. El ensayo, llamado SWITCH-SWEDEHEART, está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT05183178. Lo financió la región sanitaria sueca de Västra Götaland, una entidad pública sin interés comercial en el resultado, ya que ni el prasugrel ni el ticagrelor evaluados son productos de un patrocinador farmacéutico vinculado al estudio. Omerovic no declara ningún conflicto de interés. Aquí hay varios matices de conflicto de interés que conviene advertir entre los coautores: David Erlinge declara honorarios de asesoría de AstraZeneca, fabricante del ticagrelor; Sasha Koul y Charlotta Ljungman declaran honorarios de conferencia de AstraZeneca; y Oskar Angerås declara una beca de investigación no restringida de AstraZeneca, además de becas de Abbott Vascular y Medtronic. Ninguno de los coautores declara vínculos económicos con Eli Lilly ni con Daiichi Sankyo, los fabricantes del prasugrel. Otros coautores, como Petur Petursson y Truls Råmunddal, declaran vínculos de consultoría con fabricantes de dispositivos cardiovasculares (Abbott Vascular, Boston Scientific y EPS Vascular), sin relación directa con los antiagregantes estudiados. El resto de los coautores no declara conflictos de interés relevantes.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más, incluidos sin selección previa (a diferencia de ensayos explicativos anteriores, se retuvo a quienes recibían anticoagulación oral o tenían un ictus previo), inscritos en el registro SWEDEHEART de Suecia por haber sido sometidos a una intervención coronaria percutánea durante la hospitalización índice por un síndrome coronario agudo; el artículo no reporta la raza o etnia de los participantes. La intervención fue una política regional que designaba al prasugrel como el inhibidor P2Y12 por defecto, en dosis de mantenimiento de 10 mg una vez al día, reducida a 5 mg una vez al día en mayores de 70 años o con peso menor de 60 kg. El comparador fue una política regional que mantenía al ticagrelor como el inhibidor P2Y12 por defecto, en dosis de mantenimiento de 90 mg dos veces al día. El desenlace principal fue el compuesto de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio fatal o no fatal, o ictus fatal o no fatal, a 1 año. La hipótesis fue de superioridad: que la política de prasugrel por defecto redujera ese compuesto frente a la política de ticagrelor por defecto. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado por conglomerados, basado en un registro nacional, abierto, de superioridad, con un diseño escalonado de un solo sentido (stepped-wedge), realizado en siete regiones suecas agrupadas en tres conglomerados; por conglomerados significa que la unidad de aleatorización no fue el paciente individual sino la región sanitaria completa, y escalonado significa que todos los conglomerados partieron de la misma política, la de ticagrelor, y fueron cruzando, uno a uno y en un orden aleatorio, hacia la política de prasugrel, hasta que los tres adoptaron el nuevo estándar; abierto significa que tanto los médicos como los pacientes sabían qué política regía en cada momento, algo inherente a un cambio de política sanitaria a nivel regional.
Diseño metodológico
La arquitectura fue la de un ensayo por conglomerados con diseño escalonado transversal completo, en el que tres conglomerados regionales pasaron, en cuatro periodos sucesivos de 9 meses, de la política de ticagrelor por defecto a la de prasugrel por defecto, con un conglomerado transicionando al inicio de cada uno de los tres periodos siguientes al inicial. El orden en que los conglomerados cruzaron se asignó de forma aleatoria mediante una secuencia generada por computadora; al ser solo tres unidades de aleatorización, la inferencia estadística es más sensible a los supuestos del modelo que en un ensayo con aleatorización individual, un matiz que los propios autores reconocen y que abordaron con un plan de análisis preespecificado que trianguló varios estimadores en lugar de depender de un solo modelo. El diseño abierto no afecta la verificación de la muerte, obtenida de forma completa mediante registros nacionales obligatorios, pero sí pudo influir en el registro de los eventos no fatales, ya que los desenlaces no fueron adjudicados de forma central sino que se basaron en la codificación de los registros sanitarios suecos. El tamaño de muestra original se calculó asumiendo una incidencia del desenlace primario a 1 año de 10.0% con la política de ticagrelor y de 7.5% con la de prasugrel, es decir, una reducción relativa del riesgo del 25%; con un coeficiente de correlación intraclase de 0.04 y un nivel alfa de 0.05 a dos colas, se estimó que 15,600 pacientes (1300 por periodo y conglomerado) darían al ensayo un poder del 95%. El poder estadístico es la probabilidad de detectar un efecto real cuando de verdad existe. El reclutamiento superó la meta, con 17,095 pacientes incluidos, por lo que el ensayo no perdió poder estadístico por un tamaño de muestra insuficiente, aunque el número reducido de conglomerados, tres, sigue siendo una limitación estructural del diseño, independiente del tamaño muestral. El análisis fue por intención de tratar según la política vigente en el momento de la presentación del paciente, sin importar el fármaco realmente recibido, mediante un modelo mixto generalizado con enlace logit que incluyó un intercepto aleatorio por conglomerado, ajuste por múltiples covariables basales preespecificadas (edad, sexo, tipo de infarto, tratamiento para diabetes, enfermedad multivaso, infarto o ictus previos, tabaquismo y uso previo de betabloqueantes, inhibidores del sistema renina-angiotensina, inhibidores P2Y12, aspirina y estatinas) y una función spline cúbica restringida del tiempo calendario para separar el efecto del tratamiento de las tendencias temporales propias del periodo escalonado. Los datos faltantes se manejaron con imputación múltiple por ecuaciones encadenadas.
Población estudiada
Se incluyeron 17,095 pacientes: 9444 bajo la política de ticagrelor por defecto y 7651 bajo la política de prasugrel por defecto. La cohorte de análisis primario comprendió a todos los pacientes elegibles sometidos a intervención coronaria percutánea por un síndrome coronario agudo e identificados a través del registro sueco de angiografía coronaria y angioplastia, que cubre más del 99% de estos procedimientos en Suecia; a diferencia de ensayos explicativos previos, se retuvo en el análisis a los pacientes con anticoagulación oral y a quienes tenían un ictus previo. En las características basales, la edad media fue de 69.8 años, el 36.8% tenía 75 años o más, y el 27.8% eran mujeres; el 39.4% se presentó con un infarto con elevación del ST, el 43.7% con infarto sin elevación del ST y el 16.8% con angina inestable. El 7.8% y el 13.8% de los pacientes tenían diabetes tratada con insulina o sin insulina, respectivamente, y el 61.0% tenía hipertensión arterial, comorbilidades relevantes porque modifican tanto el riesgo isquémico como el de sangrado con cualquier antiagregante. Las características basales resultaron similares entre las dos políticas. El estudio se realizó en siete regiones suecas, agrupadas en tres conglomerados de tamaño esperado similar: el conglomerado 1 (Escania), el conglomerado 2 (Örebro, Västerbotten, Halland, Jämtland y Gävleborg) y el conglomerado 3 (Västra Götaland), que en conjunto cubren aproximadamente la mitad de la población sueca. El reclutamiento se extendió del 1 de mayo de 2021 al 31 de agosto de 2024, en cuatro periodos de 9 meses, con dos periodos de exclusión prospectivamente definidos: de enero a marzo de 2023, por una escasez nacional de prasugrel que obligó a las regiones ya transicionadas a volver temporalmente al ticagrelor, y noviembre de 2023, por una intervención regulatoria de la Agencia de Productos Médicos sueca que postergó la transición del tercer conglomerado. El seguimiento del desenlace primario fue de 1 año, completado el 31 de agosto de 2025, sin ninguna pérdida de seguimiento gracias al enlace con registros nacionales obligatorios.
Desenlaces
El desenlace principal fue el compuesto de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio fatal o no fatal, o ictus fatal o no fatal, a 1 año, un desenlace clínicamente relevante compuesto por eventos duros, definido mediante códigos validados de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª revisión, en los registros nacionales suecos. El desenlace secundario clave fue el compuesto de muerte o sangrado mayor durante la hospitalización índice. Otros desenlaces secundarios incluyeron la muerte por cualquier causa, el infarto de miocardio, el ictus, el sangrado mayor a 1 año (con dos definiciones alternativas preespecificadas, una amplia y una estrecha, según distintos conjuntos de códigos), y la trombosis del stent. Un análisis de costo-efectividad a 1 año estaba preespecificado como desenlace secundario clave de economía de la salud, pero sus resultados no se reportan en este artículo. La seguridad se evaluó con estos mismos desenlaces derivados de los registros, ya que otros eventos adversos no se recogieron de forma sistemática.
Resultados
El desenlace primario no mostró diferencia significativa entre las políticas: 11.8% con ticagrelor frente a 11.1% con prasugrel a 1 año (odds ratio ajustado, 0.90; IC 95%, 0.77 a 1.06; p=0.22), es decir, 1113 eventos entre 9444 pacientes bajo ticagrelor frente a 848 eventos entre 7651 pacientes bajo prasugrel. Este resultado se mantuvo consistente en los análisis de sensibilidad preespecificados, incluidos los que usaron un intercepto aleatorio adicional por conglomerado-periodo, ecuaciones de estimación generalizadas y un análisis de casos completos. El desenlace secundario clave, muerte o sangrado mayor durante la hospitalización índice, tampoco mostró diferencia (4.2% frente a 4.4%; odds ratio, 0.91; IC 95%, 0.70 a 1.18). Entre los componentes individuales del compuesto primario, sin ajuste por comparaciones múltiples, la muerte por cualquier causa (7.1% frente a 6.7%; odds ratio, 1.01; IC 95%, 0.82 a 1.26), el infarto de miocardio (4.4% frente a 3.9%; odds ratio, 0.89; IC 95%, 0.71 a 1.12) y el ictus (0.9% frente a 0.9%; odds ratio, 1.38; IC 95%, 0.83 a 2.28) tampoco mostraron diferencias significativas. En cambio, el sangrado mayor a 1 año sí fue menor con la política de prasugrel, tanto con la definición amplia (4.4% frente a 4.2%; odds ratio, 0.80; IC 95%, 0.64 a 0.99) como con la definición estrecha (2.4% frente a 2.0%; odds ratio, 0.69; IC 95%, 0.50 a 0.93); la trombosis del stent fue similar entre las políticas (0.3% en ambos grupos; odds ratio, 1.13; IC 95%, 0.53 a 2.40). El artículo presenta un análisis de subgrupos preespecificado del desenlace primario en un gráfico de bosque, sin desglosar las cifras exactas en el texto, y señala que los resultados fueron, en general, consistentes con el estimado global. La concordancia entre el fármaco recibido y la política asignada fue incompleta y asimétrica: entre quienes recibieron algún inhibidor P2Y12, el 75.8% bajo la política de ticagrelor recibió el fármaco recomendado, frente al 60.6% bajo la política de prasugrel, y aproximadamente el 10% de los pacientes bajo la política de prasugrel terminó recibiendo ticagrelor en su lugar; la mayoría de quienes no recibieron el fármaco recomendado recibió clopidogrel. En seguridad, más allá de los desenlaces de sangrado ya descritos, el artículo no reporta un registro sistemático de otros eventos adversos, dado su diseño basado en registros nacionales.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo reúne tres fortalezas: un tamaño de muestra grande que superó la meta calculada, con seguimiento completo del desenlace principal gracias al enlace con registros nacionales obligatorios; un diseño pragmático que incluyó a una población no seleccionada, con pacientes mayores y con anticoagulación oral o ictus previo, habitualmente excluidos de ensayos explicativos previos; y una consistencia del resultado primario nulo a través de múltiples análisis de sensibilidad preespecificados. Frente a ellas, hay tres limitaciones relevantes que los propios autores reconocen. La primera es el diseño abierto, que pudo influir en el registro de los eventos no fatales, sumado a que los desenlaces no fueron adjudicados de forma central sino que dependieron de la codificación de los registros sanitarios, con una definición de sangrado basada en códigos que difiere de las escalas estandarizadas habituales en ensayos clínicos y que puede clasificar mal algunos eventos. La segunda es que la aleatorización se hizo a nivel de solo tres conglomerados, lo que hace que la inferencia dependa más de los supuestos del modelo estadístico que en un ensayo con aleatorización individual, y que el efecto de la política estuviera parcialmente confundido con el tiempo calendario, ya que todos los conglomerados compartieron la política de ticagrelor en el primer periodo y la de prasugrel en el último. La tercera es la concordancia incompleta y asimétrica entre el fármaco recibido y la política asignada, menor bajo la política de prasugrel, lo que probablemente atenuó la diferencia observada entre los grupos y sugiere que el ensayo podría subestimar una diferencia real entre los fármacos. La validez interna se ve reforzada por el seguimiento completo de la mortalidad a través de registros nacionales, pero limitada por el diseño abierto y la ausencia de adjudicación central de los eventos no fatales; la validez externa es alta para la población sueca tratada en condiciones de práctica real, pero no necesariamente aplicable a otros sistemas de salud.
Conclusión
En una población no seleccionada de pacientes con un síndrome coronario agudo sometidos a intervención coronaria percutánea, una política regional de prasugrel por defecto no redujo con significancia estadística el compuesto de muerte, infarto de miocardio o ictus a 1 año, frente a una política de ticagrelor por defecto (11.8% frente a 11.1%; odds ratio ajustado, 0.90; IC 95%, 0.77 a 1.06; p=0.22). Cambiar de ticagrelor a prasugrel como antiagregante por defecto no reduce los eventos isquémicos, aunque sí reduce el sangrado mayor. El estudio no demuestra un beneficio isquémico del prasugrel sobre el ticagrelor como política regional por defecto en una población no seleccionada, y establece que el sangrado mayor a 1 año fue menor con la política de prasugrel, un hallazgo secundario sin ajuste por comparaciones múltiples que no debe interpretarse como una demostración definitiva de mayor seguridad.