Referencia y registro
Ensayo ADAPT AF-DES, con S.-J. Lee como primer autor, publicado en The New England Journal of Medicine el 8 de noviembre de 2025, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Está registrado como NCT04250116. Fue de iniciativa académica, financiado por el Cardiovascular Research Center de Corea del Sur bajo contrato con Samjin Pharmaceutical, sin que los financiadores intervinieran en el diseño, los datos ni el manuscrito. La mayoría de los autores no declaró conflictos, incluidos los primeros autores y uno de los correspondientes; el otro autor correspondiente refirió becas institucionales de Samjin Pharmaceutical y de otras compañías, lo que conviene tener presente aunque el ensayo fuera académico.
Pregunta de investigación
La población fueron pacientes con fibrilación auricular a quienes se había implantado un stent liberador de fármaco de segunda o tercera generación al menos un año antes, con enfermedad coronaria estable y alto riesgo tromboembólico, definido por una puntuación CHA2DS2-VASc de 2 o más. La CHA2DS2-VASc estima el riesgo de ictus en la fibrilación auricular en una escala de 0 a 9, donde las puntuaciones altas indican mayor riesgo. Se trató de pacientes de un solo país del este de Asia; no se detalló otra distribución por raza o etnia. La intervención fue la monoterapia con un anticoagulante oral directo, apixabán a 5 mg cada 12 horas o rivaroxabán a 20 mg al día. El comparador fue la combinación de ese anticoagulante, con rivaroxabán a 15 mg al día en esta rama, más clopidogrel a 75 mg al día, con dosis reducidas cuando se cumplían los criterios preestablecidos. El desenlace primario fueron los eventos adversos clínicos netos a un año. La hipótesis principal era de no inferioridad, con una prueba jerárquica posterior de superioridad. Fue un ECA multicéntrico y abierto: abierto significa que pacientes y médicos conocían el tratamiento asignado, y de no inferioridad, que buscaba demostrar que la monoterapia no es peor que la combinación dentro de un margen preespecificado.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos con asignación 1:1 mediante un sistema web con bloques permutados, estratificada por la presentación clínica en la intervención, el tipo de anticoagulante, la puntuación HAS-BLED y el tiempo transcurrido desde la intervención, lo que hace improbable el sesgo de selección. El carácter abierto es la principal fuente de sesgo, mitigada porque un comité independiente y cegado adjudicó todos los eventos clínicos. Se calculó que 960 pacientes darían un poder del 80%, con un margen de no inferioridad de 3.0 puntos porcentuales y un error tipo I unilateral del 2.5%. El poder estadístico es la probabilidad de detectar la no inferioridad si de verdad existe. Tras un análisis intermedio preespecificado se ajustó el error tipo I, de modo que el intervalo de confianza del desenlace primario fue del 95.2%. El análisis principal fue por intención de tratar, con modelos de riesgos de subdistribución para tener en cuenta los riesgos competitivos.
Población estudiada
Se aleatorizó a 960 pacientes en 32 centros de Corea del Sur entre abril de 2020 y mayo de 2024, con 482 asignados a la monoterapia y 478 a la combinación. Las características basales estaban equilibradas. La edad media era de 71.1 años y el 21.4% eran mujeres. La mediana de la puntuación CHA2DS2-VASc era de 4 y la de la HAS-BLED de 3; la HAS-BLED estima el riesgo de hemorragia en la fibrilación auricular anticoagulada en una escala de 0 a 9, donde las puntuaciones altas indican mayor riesgo. La mediana de tiempo desde la intervención hasta la aleatorización era de unos 33 meses, y el anticoagulante fue apixabán en cerca del 61% y rivaroxabán en cerca del 34%. El ámbito fueron centros surcoreanos de cardiología. El seguimiento fue de un año, completado por más del 99% de los pacientes. Conviene señalar que la infradosificación inapropiada del anticoagulante fue más frecuente en la rama de combinación, el 29.0% frente al 11.3%, lo que refleja la preocupación de los médicos por la hemorragia en un ensayo abierto.
Desenlaces
El desenlace primario, clínicamente relevante, fueron los eventos adversos clínicos netos, un compuesto de muerte por cualquier causa, infarto, trombosis del stent, ictus, embolia sistémica o hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor a un año, con las hemorragias definidas según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. Los secundarios fueron los componentes individuales; un compuesto de hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor; un compuesto sin las hemorragias no mayores, y un compuesto de muerte cardiovascular, infarto, trombosis del stent, ictus o embolia sistémica, es decir, los eventos isquémicos. Sus intervalos no se ajustaron por multiplicidad. El perfil de seguridad se centró en las hemorragias.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 46 pacientes con monoterapia, con una estimación de Kaplan-Meier del 9.6%, y en 82 con la combinación, del 17.2%, con una diferencia absoluta de -7.6 puntos porcentuales (IC 95.2%, -11.9 a -3.3; p<0.001 para no inferioridad) y una razón de riesgos de 0.54 (IC 95.2%, 0.37 a 0.77; p<0.001 para superioridad). El motor de la diferencia fue la hemorragia: la hemorragia mayor o clínicamente relevante no mayor fue del 5.2% frente al 13.2% (razón de riesgos 0.38; IC 95%, 0.24 a 0.60), y la hemorragia mayor del 2.3% frente al 6.1% (razón de riesgos 0.37; IC 95%, 0.18 a 0.74). Los eventos isquémicos fueron similares: la muerte por cualquier causa fue del 2.9% frente al 4.0% (razón de riesgos 0.73; IC 95%, 0.37 a 1.46), el infarto del 0.8% frente al 1.3%, la trombosis del stent del 0.4% en ambos grupos y el ictus del 1.0% frente al 0.8%; ningún paciente tuvo embolia sistémica. Los análisis por protocolo y de subgrupos fueron concordantes con el principal.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Como fortalezas, el ensayo completó el reclutamiento previsto, se centró en stents liberadores de fármaco contemporáneos con anticoagulantes directos, y tuvo adjudicación cegada de eventos pese al diseño abierto. Entre las limitaciones destacan tres: el carácter abierto, con más infradosificación del anticoagulante en la rama de combinación, que pudo influir en el balance de hemorragias; las tasas de eventos inferiores a lo previsto, que restan potencia y aconsejan cautela con el hallazgo de superioridad; y la realización en un solo país del este de Asia con solo apixabán y rivaroxabán, lo que limita la extrapolación a otras poblaciones y a otros anticoagulantes, con un seguimiento de un año.
Cálculos derivados del artículo
A partir de las cifras del artículo pueden derivarse medidas que este no presenta ya calculadas. Con una incidencia del desenlace primario del 9.6% con monoterapia y del 17.2% con la combinación, la reducción absoluta del riesgo es de 7.6 puntos porcentuales, de modo que el número necesario a tratar es de aproximadamente 13, el inverso de esa diferencia. Es decir, tratar con monoterapia en lugar de la combinación a alrededor de 13 pacientes, o 1 de cada 13, evita un evento adverso clínico neto en un año, impulsado sobre todo por menos hemorragias.
Conclusión
En la fibrilación auricular con stent liberador de fármaco de más de un año, la monoterapia con un anticoagulante oral directo redujo los eventos adversos netos frente a sumar clopidogrel, a costa de menos hemorragias y sin más eventos isquémicos. La monoterapia fue no inferior y, en la prueba preespecificada, superior a la combinación. El estudio no permite extrapolar el resultado a otros anticoagulantes ni a plazos más largos que un año.