Referencia y registro
Primer autor y autor de correspondencia: Christopher B. Granger. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 28 de agosto de 2011. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT00412984.
El ensayo fue financiado por Bristol-Myers Squibb y Pfizer, que codesarrollan y comercializan apixabán. El comité directivo, que diseñó el ensayo y planeó los análisis, incluyó tanto a investigadores académicos como a representantes de ambos patrocinadores, y los análisis primarios se realizaron de forma paralela en Bristol-Myers Squibb y en el Duke Clinical Research Institute, un centro académico independiente, lo que ofrece una salvaguarda frente al sesgo de análisis.
Los conflictos de interés son extensos. Tres coautores, los doctores Hanna, Geraldes y Mohan, son empleados de Bristol-Myers Squibb y recibieron acciones o compensación basada en acciones de la empresa como parte de su remuneración. El autor principal del comité directivo, Lars Wallentin, quien encabeza la lista de investigadores del ensayo, declaró subvenciones de Bristol-Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Schering-Plough y Merck, además de honorarios de consultoría y de conferencista de varias de esas mismas empresas y de otras. El primer autor, Christopher Granger, declaró subvenciones y honorarios de consultoría de numerosas farmacéuticas, entre ellas AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Novartis y Otsuka, sin que su declaración específica mencione honorarios directos de los patrocinadores del ensayo. Otros varios coautores del comité directivo, como los doctores Alexander y Lopes, declararon subvenciones u honorarios de consultoría de Bristol-Myers Squibb. En conjunto, el patrón de conflictos es amplio y generalizado, con vínculos económicos directos entre el patrocinador y buena parte del comité directivo, atenuado en parte por la réplica independiente del análisis en un centro académico.
Pregunta de investigación
Población. Adultos con fibrilación auricular o flutter auricular al momento de la inclusión, o con al menos dos episodios documentados por electrocardiograma en los 12 meses previos, más al menos un factor de riesgo adicional de ictus: edad de 75 años o más, ictus o accidente isquémico transitorio o embolia sistémica previos, insuficiencia cardiaca sintomática en los últimos 3 meses o fracción de eyección del 40% o menos, diabetes mellitus, o hipertensión que requiriera tratamiento farmacológico. La raza o etnia de los participantes no se reportó en el cuerpo del artículo. Se reclutó en 1034 centros de 39 países de Norteamérica, Latinoamérica, Europa y la región Asia-Pacífico.
Intervención. Apixabán, un inhibidor oral directo del factor Xa, con absorción rápida, semivida de 12 horas y eliminación renal del 25%, administrado por vía oral a dosis de 5 mg dos veces al día; se usó una dosis reducida de 2.5 mg dos veces al día en el subgrupo de pacientes con al menos dos de los siguientes criterios: edad de 80 años o más, peso corporal de 60 kg o menos, o creatinina sérica de 1.5 mg/dl o más.
Comparador. Warfarina ajustada a dosis para mantener una razón internacional normalizada (INR) objetivo de 2.0 a 3.0, monitorizada con un dispositivo de INR en el punto de atención, cifrado y ciego, para preservar el enmascaramiento; el tiempo en rango terapéutico se mantuvo, en mediana, en el 66.0% del tiempo.
Desenlace. Ictus, isquémico o hemorrágico, o embolia sistémica.
Hipótesis. Que apixabán preservaría al menos el 50% de la reducción relativa del riesgo de ictus que la warfarina ha demostrado frente a placebo en ensayos previos (no inferioridad), con el objetivo secundario de demostrar superioridad sobre warfarina en el desenlace primario, en el sangrado mayor y en la muerte por cualquier causa.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, de fase 3, doble ciego, con doble simulación, diseñado primero para no inferioridad y después, mediante pruebas jerárquicas secuenciales, para superioridad. Multicéntrico, en 39 países, lo que da amplia representatividad geográfica. Doble ciego con doble simulación significa que cada paciente tomaba una pastilla activa de un fármaco y una idéntica de placebo del otro, de modo que ni el paciente ni el equipo tratante, incluido quien ajustaba la dosis de warfarina simulada, conocía la asignación real; es un diseño poco habitual y particularmente riguroso para un ensayo contra warfarina, que suele compararse en abierto. No inferioridad busca demostrar que apixabán no es peor que warfarina más allá de un margen preespecificado; superioridad, un paso más allá, busca demostrar que es mejor.
Diseño metodológico
El ensayo tuvo una arquitectura de grupos paralelos, sin componente factorial ni por conglomerados.
La aleatorización se estratificó según el uso previo de warfarina u otro antagonista de la vitamina K y según el centro clínico. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento doble, sostenido mediante doble simulación y un dispositivo de INR cifrado, redujo de forma considerable el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, incluso en el ajuste de dosis de warfarina, algo que la mayoría de los ensayos con anticoagulantes orales directos no logra.
El tamaño de muestra se calculó a partir de un margen de no inferioridad exigente: la hipótesis requería que apixabán preservara al menos el 50% de la reducción relativa del riesgo de ictus que la warfarina ha mostrado frente a placebo en seis ensayos aleatorizados previos (62%), lo que exigía que el límite superior del intervalo de confianza del 95% para el riesgo relativo fuera menor de 1.38. Se estimó que, con 448 eventos del desenlace primario, el estudio tendría un poder del 90% para cumplir ese margen, lo que llevó a planear el reclutamiento de unos 18,000 pacientes con cerca de 2 años de seguimiento. El poder estadístico del 90% significa que, si apixabán realmente preservaba ese margen de eficacia, el estudio tenía 9 de cada 10 posibilidades de demostrarlo. El análisis fue por intención de tratar para los desenlaces de eficacia, con modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados por uso previo de warfarina y región geográfica, y un procedimiento de pruebas jerárquicas secuenciales, primero no inferioridad del desenlace primario, luego superioridad del desenlace primario, luego sangrado mayor, y finalmente muerte por cualquier causa, que controla el error de tipo I al probar varios desenlaces con los mismos datos.
Población estudiada
Se aleatorizaron 18,201 pacientes: 9120 a apixabán y 9081 a warfarina. Los criterios de inclusión centrales fueron fibrilación auricular o flutter documentados y al menos un factor de riesgo adicional de ictus, detallados arriba. Los criterios de exclusión clave fueron fibrilación auricular por una causa reversible, estenosis mitral moderada o grave, otra condición que requiriera anticoagulación como una válvula cardiaca protésica, ictus en los 7 días previos, necesidad de aspirina a más de 165 mg diarios o de aspirina combinada con clopidogrel, e insuficiencia renal grave, con creatinina mayor de 2.5 mg/dl o depuración de creatinina calculada menor de 25 ml/min.
Las características basales fueron similares entre los grupos, sin diferencias significativas en ninguna variable reportada. La edad mediana fue de 70 años (rango intercuartílico, 63 a 76) y el 35% eran mujeres. La puntuación media en la escala CHADS2, un índice del riesgo de ictus en fibrilación auricular que va de 1 a 6, donde una puntuación más alta indica mayor riesgo, fue de 2.1 en ambos grupos. Cerca del 57% de los pacientes había recibido antes un antagonista de la vitamina K por más de 30 días, el 19% tenía un ictus, accidente isquémico transitorio o embolia sistémica previos, el 35% insuficiencia cardiaca o fracción de eyección reducida, el 25% diabetes, y el 87% hipertensión que requería tratamiento. La función renal era mayoritariamente normal o con deterioro leve: 41% con depuración mayor de 80 ml/min, 42% con deterioro leve, y solo 1.5% con deterioro grave.
El reclutamiento se extendió del 19 de diciembre de 2006 al 2 de abril de 2010, en 1034 centros de 39 países. El seguimiento tuvo una mediana de 1.8 años.
Desenlaces
El desenlace primario de eficacia fue el ictus, isquémico o hemorrágico, o la embolia sistémica, con adjudicación ciega por un comité de eventos clínicos según criterios preespecificados. El desenlace primario de seguridad fue el sangrado mayor, definido según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) como sangrado clínicamente evidente acompañado de una caída de al menos 2 g/dl de hemoglobina, transfusión de al menos 2 unidades de concentrado eritrocitario, sangrado en un sitio crítico, o sangrado que resultara en la muerte. El desenlace secundario clave, dentro de la secuencia jerárquica, fue la muerte por cualquier causa; también se evaluó el infarto de miocardio como desenlace secundario de eficacia.
Los desenlaces secundarios de seguridad incluyeron el sangrado mayor combinado con el sangrado no mayor clínicamente relevante, y desenlaces compuestos de eficacia y seguridad netas, como ictus, embolia sistémica o sangrado mayor en conjunto. Todos son clínicamente importantes, sin desenlaces subrogados en el estudio.
Resultados
El desenlace primario, ictus o embolia sistémica, ocurrió en 212 pacientes con apixabán (1.27% por año) frente a 265 con warfarina (1.60% por año), con una razón de riesgo de 0.79 (IC 95%, 0.66 a 0.95; p<0.001 para no inferioridad y p = 0.01 para superioridad). Al desglosar por tipo de ictus, la reducción se concentró en el ictus hemorrágico, 0.24% frente a 0.47% por año (razón de riesgo 0.51; IC 95%, 0.35 a 0.75; p<0.001), mientras que el ictus isquémico o de tipo incierto no mostró diferencia significativa (0.97% frente a 1.05% por año; razón de riesgo 0.92; IC 95%, 0.74 a 1.13; p = 0.42). La embolia sistémica aislada tampoco difirió (0.09% frente a 0.10% por año).
La muerte por cualquier causa, el desenlace secundario clave, fue menor con apixabán: 3.52% frente a 3.94% por año (razón de riesgo 0.89; IC 95%, 0.80 a 0.998; p = 0.047), un resultado significativo aunque con un margen ajustado, cercano al límite convencional. La muerte por causas cardiovasculares por separado no alcanzó significancia (1.80% frente a 2.02% por año; razón de riesgo 0.89; IC 95%, 0.76 a 1.04). El infarto de miocardio fue numéricamente menos frecuente con apixabán, sin diferencia significativa (0.53% frente a 0.61% por año; p = 0.37).
El sangrado mayor, desenlace primario de seguridad, fue menor con apixabán: 2.13% frente a 3.09% por año (razón de riesgo 0.69; IC 95%, 0.60 a 0.80; p<0.001), con una reducción todavía mayor en la hemorragia intracraneal (0.33% frente a 0.80% por año; razón de riesgo 0.42; IC 95%, 0.30 a 0.58; p<0.001). Cualquier sangrado, mayor o menor, fue del 18.1% por año con apixabán frente al 25.8% por año con warfarina, una reducción absoluta de 7.7 puntos porcentuales (p<0.001).
El propio artículo tradujo estos resultados a cifras poblacionales: por cada 1000 pacientes tratados durante 1.8 años, apixabán, frente a warfarina, previno un ictus en 6 pacientes, un sangrado mayor en 15 pacientes y una muerte en 8 pacientes. La reducción del ictus se debió sobre todo a la prevención de 4 ictus hemorrágicos por cada 1000 pacientes, frente a 2 ictus isquémicos o de tipo incierto.
Los eventos adversos en general ocurrieron en proporciones casi idénticas entre grupos (81.5% con apixabán frente a 83.1% con warfarina), al igual que los eventos adversos serios (35.0% frente a 36.5%), y las anomalías hepáticas fueron similares en ambos grupos. Menos pacientes discontinuaron el fármaco del estudio antes de terminar con apixabán que con warfarina (25.3% frente a 27.5%; p = 0.001). Los datos sobre el estado vital al final del ensayo faltaron para el 2.1% de los pacientes, por retiro de consentimiento o pérdida de seguimiento, en proporciones similares entre grupos. El efecto sobre el desenlace primario fue consistente en los 21 subgrupos preespecificados, sin interacciones significativas. Para el sangrado mayor sí hubo interacciones nominalmente significativas según el estado de diabetes, con mayor reducción de sangrado en quienes no tenían diabetes (p = 0.003 para interacción), y según la función renal, con mayor reducción en quienes tenían deterioro renal moderado o grave (p = 0.03 para interacción); al ser dos hallazgos aislados entre 21 pruebas de subgrupo, conviene tomarlos como generadores de hipótesis y no como evidencia firme de un subgrupo sin beneficio.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, un diseño doble ciego con doble simulación verdadero, incluido el ajuste ciego de la dosis de warfarina mediante un dispositivo de INR cifrado, algo que la mayoría de los ensayos con anticoagulantes orales directos no logra y que reduce de forma sustancial el sesgo de desempeño y de detección. Segundo, un tamaño de muestra muy amplio y una población reclutada en 39 países de cuatro continentes, lo que favorece la validez externa. Tercero, un control riguroso del error de tipo I mediante pruebas jerárquicas secuenciales, que permite interpretar como formalmente válidos los hallazgos de superioridad en el desenlace primario, en el sangrado mayor y en la mortalidad total, y no solo como resultados exploratorios.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es la extensa red de conflictos de interés entre el patrocinador y el comité directivo, con tres coautores empleados directamente por Bristol-Myers Squibb, atenuada en parte por la réplica independiente del análisis en un centro académico. La segunda es que la significancia de la muerte por cualquier causa, aunque formalmente válida dentro de la secuencia jerárquica, se logró con un valor p de 0.047, un margen estrecho que invita a cierta cautela en su interpretación. La tercera es que las interacciones de subgrupo en el sangrado mayor, según diabetes y función renal, surgieron entre 21 comparaciones preespecificadas, por lo que, sin evidencia biológica adicional que las sustente con fuerza, no deben tratarse como hallazgos confirmatorios.
Conclusión
En la fibrilación auricular con al menos un factor de riesgo adicional de ictus, apixabán reduce el ictus, el sangrado mayor y la mortalidad frente a warfarina, sin necesidad de monitorización. El estudio demuestra, con significancia estadística, que apixabán es superior a warfarina en la prevención de ictus o embolia sistémica, con menos sangrado mayor y menor mortalidad total, un beneficio explicado sobre todo por la reducción del ictus hemorrágico y de la hemorragia intracraneal. No permite concluir sobre su eficacia en pacientes con insuficiencia renal grave ni en quienes requieren aspirina combinada con clopidogrel, poblaciones excluidas del ensayo.