Referencia y registro
El primer autor y responsable de la exactitud de los datos es Stéphane Gaudry. El trabajo se publicó en NEJM, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 15 de mayo de 2016 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 14 de julio de ese año. El ensayo, llamado AKIKI, está registrado como NCT01932190. Lo financió una beca del Programme Hospitalier de Recherche Clinique National 2012, del Ministerio de Salud de Francia, que también supervisó el uso de los fondos; no hubo financiador comercial, porque la intervención comparó dos estrategias sobre el momento de iniciar la terapia de reemplazo renal, no un fármaco ni un dispositivo patentado. En cuanto a los conflictos de interés, el primer autor, Gaudry, declara apoyo de investigación de Xenios, una empresa que fabrica dispositivos de soporte extracorpóreo y depuración renal ajenos al diseño de este ensayo; el coautor Boyer declara honorarios por conferencias de Merck Sharp and Dohme y apoyo de viaje de Gilead Sciences y Pfizer; el coautor Lerolle declara honorarios por participación en congresos de Eli Lilly y de Baxter, este último fabricante de equipos de terapia de reemplazo renal, aunque declarados fuera del trabajo presentado; el coautor Ricard declara apoyo de viaje de Fisher and Paykel Healthcare; y el último autor, Dreyfuss, declara honorarios de INSERM-Transfert. Ningún otro autor declaró conflictos de interés relevantes.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más, ingresados en cuidados intensivos con una lesión renal aguda compatible con necrosis tubular aguda de origen isquémico o tóxico, en el estadio 3 de la clasificación KDIGO (creatinina sérica al menos 3 veces el valor basal o de 4.0 mg/dl o más, o diuresis menor de 0.3 ml por kilogramo de peso por hora durante 24 horas o más, o anuria de 12 horas o más), que además recibían ventilación mecánica invasiva, infusión de catecolaminas (adrenalina o noradrenalina), o ambas, y que no tenían ninguna complicación potencialmente mortal directamente atribuible a la insuficiencia renal. La raza o etnia no se reporta en el artículo. El estudio se hizo en 31 unidades de cuidados intensivos de Francia. La intervención fue una estrategia de inicio temprano, en la que la terapia de reemplazo renal se iniciaba tan pronto como fuera posible tras la aleatorización, dentro de las 6 horas siguientes a la documentación de la lesión renal en estadio 3; el método concreto, intermitente o continuo, la duración y el intervalo entre sesiones, y la anticoagulación, quedaron a criterio de cada centro según las guías nacionales. El comparador fue una estrategia de inicio tardío, en la que la terapia solo se iniciaba si aparecía al menos uno de los siguientes criterios: una concentración de potasio sérico mayor de 6 mmol por litro, o mayor de 5.5 mmol por litro pese a tratamiento médico con bicarbonato o infusión de glucosa e insulina; un pH menor de 7.15 en el contexto de acidosis metabólica pura con presión parcial de dióxido de carbono menor de 35 mmHg, o de acidosis mixta con una presión parcial de 50 mmHg o más sin posibilidad de aumentar la ventilación alveolar; un edema pulmonar por sobrecarga de volumen que provocara hipoxemia grave, definida como la necesidad de un flujo de oxígeno mayor de 5 litros por minuto para mantener la saturación por encima de 95%, o una fracción inspirada de oxígeno mayor de 50% en ventilación mecánica pese a diuréticos; un nitrógeno ureico en sangre mayor de 112 mg por decilitro; o una oliguria o anuria que persistiera más de 72 horas después de la aleatorización. El desenlace principal fue la supervivencia global a los 60 días. La hipótesis planteada fue que la estrategia tardía redujera la mortalidad frente a la temprana en 15 puntos porcentuales. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, es decir, con el equipo tratante al tanto de la estrategia asignada, secuencial, con dos análisis intermedios planeados, de superioridad y de grupos paralelos.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente siguió una sola estrategia durante todo el seguimiento. La aleatorización se generó por computadora, en bloques de tamaño variable y no revelado, estratificada por centro, con ocultación mediante un sistema web centralizado y seguro; esto ofrece un riesgo de sesgo bajo en la asignación. El carácter abierto del ensayo, inevitable dado que ambas estrategias forman parte del cuidado estándar y no podían enmascararse, introduce riesgo de sesgo de desempeño en decisiones relacionadas, como la limitación del tratamiento, aunque el desenlace principal, la supervivencia, es objetivo y poco susceptible a esa influencia. El cálculo de tamaño de muestra estimó que 546 pacientes darían un poder del 90% para detectar una reducción de 15 puntos porcentuales en la mortalidad con la estrategia tardía, equivalente a un riesgo relativo de 0.65, a un nivel de significancia bilateral del 5%; el diseño secuencial con dos análisis intermedios planeados, ajustado con el método de O'Brien y Fleming para mantener la tasa de error de tipo I global en 5%, obligó a aumentar la muestra a 560 pacientes, y para compensar una pérdida de seguimiento estimada del 10%, se planeó incluir a 620, cifra que finalmente se alcanzó. El poder estadístico, la probabilidad de detectar un efecto real si existe, fue del 90% para la diferencia hipotetizada de 15 puntos; los propios autores señalan que, dada la diferencia de apenas 1.2 puntos porcentuales realmente observada entre grupos, habría hecho falta una muestra de más de 70,000 pacientes para detectarla con significancia, lo que sitúa el resultado nulo en un contexto de ausencia real de diferencia relevante y no de mera falta de poder. El análisis se realizó por intención de tratar, con estratificación por centro y un análisis de sensibilidad ajustado por factores pronósticos basales.
Población estudiada
Se evaluaron 5528 pacientes y se aleatorizaron 620: 312 a la estrategia temprana y 308 a la tardía; un paciente del grupo temprano retiró el permiso para usar sus datos, por lo que el análisis incluyó a 311 y 308 pacientes, respectivamente. Los criterios de exclusión principales al ingreso fueron las mismas anormalidades graves de laboratorio que después definían la indicación de diálisis en el grupo tardío (potasio, pH, nitrógeno ureico o edema pulmonar en los umbrales ya descritos); el material suplementario detalla otros criterios de exclusión adicionales. Las características basales fueron similares entre los grupos, con la excepción de la razón de protrombina, más baja en el grupo tardío: la edad media fue de 64.8 años en el grupo temprano y 67.4 en el tardío; la puntuación SAPS III (Simplified Acute Physiology Score, de 0 a 146, donde un valor más alto indica mayor gravedad y riesgo de muerte) fue de alrededor de 73 en ambos grupos; la puntuación SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment, de 0 a 24, donde un valor más alto indica peor disfunción orgánica) fue de casi 11 en ambos grupos; la ventilación mecánica invasiva se usó en 86% a 87% de los pacientes, y el soporte vasopresor en 85%; el choque séptico estuvo presente en dos tercios de los pacientes de ambos grupos. Cerca del 63% de los pacientes había estado expuesto a algún agente nefrotóxico en los 2 días previos, sobre todo aminoglucósidos, lo que es relevante porque esa exposición pudo contribuir de forma independiente al daño renal, aunque la proporción fue equilibrada entre los dos grupos. El estudio se realizó en 31 unidades de cuidados intensivos de Francia, con reclutamiento de septiembre de 2013 a enero de 2016. El seguimiento del desenlace principal fue de 60 días desde la aleatorización.
Desenlaces
El desenlace primario fue la supervivencia global a los 60 días, medida desde la aleatorización hasta la muerte o el día 60, con censura de los datos de los pacientes vivos en ese punto o perdidos antes. Los desenlaces secundarios fueron la recepción de terapia de reemplazo renal al menos una vez en el grupo tardío; el número de días libres de terapia de reemplazo renal, de catéter de diálisis, de ventilación mecánica y de vasopresores hasta el día 28, asignando un valor de cero a los pacientes que murieron; la puntuación SOFA a los días 3 y 7; el estado vital a los 28 días; la duración de la estancia en cuidados intensivos y en el hospital; la proporción de pacientes con limitación del tratamiento; las infecciones nosocomiales; y las complicaciones potencialmente relacionadas con la lesión renal aguda o con la terapia de reemplazo renal. La mortalidad es un desenlace clínicamente relevante; los días libres de intervención y la puntuación SOFA reflejan tanto la recuperación funcional como el uso de recursos asistenciales. La seguridad se evaluó mediante el registro de hemorragia, trombosis, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipofosfatemia, trombocitopenia, arritmias cardiacas, neumonía asociada a ventilador, bacteriemia inexplicada, necesidad de transfusión, e infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter.
Resultados
La mortalidad a los 60 días, estimada por el método de Kaplan-Meier, no difirió entre estrategias: 48.5% (IC 95%, 42.6 a 53.8) con la estrategia temprana frente a 49.7% (IC 95%, 43.8 a 55.0) con la tardía (razón de riesgo instantáneo 1.03; IC 95%, 0.82 a 1.29; p=0.79), un resultado que se mantuvo tras el ajuste por factores pronósticos basales (razón de riesgo instantáneo 1.02; IC 95%, 0.81 a 1.29; p=0.84). Como el desenlace primario no mostró diferencia, no procede calcular una reducción del riesgo ni un número necesario a tratar para la mortalidad. La mortalidad a los 28 días tampoco difirió: 41.6% con la estrategia temprana frente a 43.5% con la tardía. En la estrategia tardía, 157 de 308 pacientes (51%) recibieron finalmente terapia de reemplazo renal, es decir, casi la mitad de los pacientes, 151 de 308 (49%), nunca la necesitó; el tiempo hasta el inicio fue de una mediana de 2 horas tras la aleatorización con la estrategia temprana frente a 57 horas con la tardía. Entre los desenlaces secundarios, el número de días libres de terapia de reemplazo renal fue mayor con la estrategia tardía (mediana de 19 frente a 17 días; p menor de 0.001), y la recuperación de diuresis suficiente sin necesidad de reanudar la terapia fue más temprana con la estrategia tardía (p menor de 0.001). La tasa de bacteriemia relacionada con catéter fue menor con la estrategia tardía: 16 de 308 pacientes (5%) frente a 31 de 311 (10%) con la temprana (p=0.03), alrededor de 1 de cada 10 pacientes con la estrategia temprana frente a 1 de cada 20 con la tardía. La hipofosfatemia también fue más frecuente con la estrategia temprana: 69 de 311 (22%) frente a 46 de 308 (15%) (p=0.03). El resto de las complicaciones potencialmente relacionadas con la lesión renal aguda o la terapia de reemplazo renal, como la hemorragia, la trombocitopenia, la trombosis, la hipopotasemia, la hiperpotasemia y las arritmias cardiacas, no mostraron diferencias significativas entre grupos, como tampoco las hubo en los días libres de ventilación mecánica o de vasopresores, la puntuación SOFA a los días 3 y 7, la duración de la estancia en cuidados intensivos o en el hospital, la proporción de pacientes con limitación del tratamiento, ni la necesidad o el volumen de transfusión. Un análisis exploratorio post hoc comparó a los pacientes que nunca recibieron terapia de reemplazo renal, a quienes la recibieron dentro de la estrategia temprana y a quienes la recibieron tarde dentro de la estrategia tardía: la mortalidad más baja se observó en quienes nunca la necesitaron (37.1%) y la más alta en quienes la recibieron tarde (61.8%), con una mortalidad intermedia en la estrategia temprana (48.5%; p menor de 0.001 sin ajustar); sin embargo, esta diferencia dejó de ser significativa tras ajustar por la gravedad basal, lo que indica que estaba confundida por la mayor gravedad de quienes terminaron necesitando diálisis tardía, y al ser un análisis post hoc solo genera una hipótesis.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas: un diseño secuencial con dos análisis intermedios planeados y supervisados por un comité independiente de monitorización de datos, que refuerza la seguridad estadística de la conclusión de no diferencia; criterios objetivos y preespecificados para decidir cuándo dializar a los pacientes del grupo tardío, lo que reduce la subjetividad de esa decisión clínica; y un seguimiento casi completo, con datos a 60 días disponibles para el 99% de los pacientes. Frente a ellas, tres limitaciones: el diseño abierto, que expone a sesgo de desempeño en decisiones no protocolizadas, como la limitación del tratamiento; un pequeño número de desviaciones del protocolo, seis pacientes de la estrategia temprana que no recibieron ninguna sesión de terapia de reemplazo renal por inclusión errónea, muerte antes del inicio o error del investigador, y cinco pacientes de la estrategia tardía que recibieron la terapia antes de cumplir los criterios por una mala interpretación del protocolo, aunque todos se conservaron en el análisis por intención de tratar salvo los casos de inclusión errónea; y el predominio de la hemodiálisis intermitente como primer método de tratamiento, en más de la mitad de los pacientes, frente a solo 30% con técnicas continuas exclusivas, lo que limita la generalización a unidades que prefieren la terapia continua. La validez interna es alta, gracias a la aleatorización adecuada y al seguimiento casi completo; la validez externa se limita a pacientes con lesión renal aguda grave, en estadio 3 de la clasificación KDIGO, que requerían ventilación mecánica o vasopresores, y no puede extenderse a formas menos graves de lesión renal aguda.
Conclusión
En pacientes críticamente enfermos con lesión renal aguda grave que requerían ventilación mecánica, vasopresores o ambos, una estrategia de inicio tardío de la terapia de reemplazo renal, guiada por criterios clínicos y de laboratorio explícitos, no mostró diferencia en la supervivencia a 60 días frente a una estrategia de inicio temprano: 49.7% frente a 48.5% (p=0.79). Esperar antes de dializar no cambió la supervivencia, pero evitó la diálisis en casi la mitad de los pacientes. El estudio demuestra que retrasar la terapia de reemplazo renal hasta que aparezca una indicación clínica explícita es una estrategia segura en cuanto a la mortalidad a 60 días, y no permite concluir que el inicio temprano ofrezca alguna ventaja de supervivencia sobre el tardío.