Referencia y registro
El estudio se publica bajo la autoría colectiva de los STARRT-AKI Investigators, con Sean M. Bagshaw y Ron Wald como autores principales que contribuyeron por igual y son los autores de correspondencia. Se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. El artículo indica que fue actualizado el 16 de julio de 2020 en NEJM.org, fecha que coincide con la de su edición impresa; el texto disponible no especifica una fecha de publicación electrónica distinta de esa actualización, por lo que conviene verificar manualmente la fecha epub original frente al registro de NEJM.org. Está registrado como NCT02568722. Lo financió el Canadian Institutes of Health Research, incluida una beca otorgada en asociación con Baxter Healthcare Corporation, fabricante de equipos y consumibles para terapia de reemplazo renal, la tecnología evaluada en el ensayo; también recibió apoyo del National Health and Medical Research Council de Australia, el Health Research Council de Nueva Zelanda, y el programa de evaluación de tecnologías sanitarias del National Institute for Health Research del Reino Unido. En cuanto a los conflictos de interés, el Dr. Bagshaw, autor de correspondencia, declara ser consultor de asesoría científica de forma continua para Baxter Healthcare, CNA Diagnostics y Spectral Medical, además de ocupar una Cátedra de Investigación de Canadá en Nefrología de Cuidados Críticos; el Dr. Wald, el otro autor de correspondencia, declara haber recibido de Baxter Healthcare tanto una beca de apoyo en especie para el propio ensayo como honorarios como ponente; y el Dr. Adhikari declara que Baxter aportó material en especie para una beca del CIHR. Estos vínculos con Baxter son especialmente relevantes porque esta empresa fabrica equipos de terapia de reemplazo renal, la intervención central del estudio, y coincide parcialmente con el financiamiento del propio ensayo.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más ingresados a una unidad de cuidados intensivos con disfunción renal (creatinina sérica de al menos 1.13 mg/dl en mujeres o 1.47 mg/dl en hombres) y lesión renal aguda grave, clasificada en los estadios 2 o 3 de la escala KDIGO, que va de 1 a 3 con estadios más altos indicando mayor gravedad; esta clasificación se determinó por duplicación de la creatinina basal, una creatinina de 4 mg/dl o más con un incremento de al menos 0.3 mg/dl, o diuresis menor de 6 ml por kilogramo en las 12 horas previas. El estudio no reporta la raza o etnia de los pacientes. Se realizó en 168 hospitales de 15 países. La intervención fue una estrategia acelerada de inicio de la terapia de reemplazo renal, iniciada dentro de las 12 horas siguientes al cumplimiento de la elegibilidad completa. El comparador fue una estrategia estándar en la que se desalentaba el inicio de la terapia salvo que aparecieran indicaciones convencionales, como potasio de 6.0 mmol/l o más, pH de 7.20 o menos, bicarbonato de 12 mmol/l o menos, hipoxemia grave con relación PaO2:FiO2 de 200 o menos junto con sobrecarga de volumen, o persistencia de la lesión renal aguda durante 72 horas o más; en ausencia de estos criterios, el clínico tratante conservaba la discreción de iniciar la terapia si lo consideraba necesario. El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 90 días. La hipótesis planteaba que la estrategia acelerada reduciría la mortalidad frente a la estrategia estándar. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multinacional, abierto, de superioridad, de grupos paralelos: multinacional por su alcance en 15 países, lo que favorece la representatividad; abierto porque el equipo tratante y el paciente conocían la asignación; y de superioridad porque buscaba demostrar que la estrategia acelerada era mejor, no que era equivalente.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, con asignación 1:1 mediante una plataforma centralizada basada en la web, con bloques de tamaño variable (2 y 4) y estratificación por centro, lo que confiere bajo riesgo de sesgo de selección. El diseño abierto introduce riesgo de sesgo de desempeño y detección, en particular porque la decisión de iniciar la terapia en el grupo estándar quedaba, en parte, a discreción clínica. El cálculo de tamaño de muestra asumió una mortalidad a 90 días de 40% en el grupo estándar y buscó detectar una diferencia relativa de 15% (6 puntos porcentuales absolutos) con un poder del 90% y un nivel de significancia bilateral de 0.05, lo que exigía reclutar 2866 pacientes; para compensar una atrición esperada del 3%, la meta se amplió a 3000, y finalmente se aleatorizaron 3019 pacientes, por lo que el tamaño previsto se alcanzó y no hubo pérdida de poder por reclutamiento insuficiente. El poder estadístico del 90% significa que, si la diferencia real de mortalidad fuera de 6 puntos porcentuales, el estudio tenía un 90% de probabilidad de detectarla como estadísticamente significativa. El análisis primario se hizo por intención de tratar modificada, excluyendo a quienes retiraron el consentimiento, se perdieron durante el seguimiento o resultaron no elegibles tras la aleatorización; también se realizó un análisis por tratamiento recibido como análisis de sensibilidad.
Población estudiada
De 3019 pacientes aleatorizados (1512 a la estrategia acelerada y 1507 a la estándar), se incluyeron 2927 (1465 y 1462, respectivamente) en el análisis de intención de tratar modificada, tras excluir a quienes resultaron no elegibles, retiraron el consentimiento o se perdieron durante el seguimiento. Los criterios de inclusión exigían edad de 18 años o más, ingreso a cuidados intensivos y evidencia de disfunción y lesión renal aguda grave, según los umbrales de creatinina y diuresis ya descritos; los criterios de exclusión más relevantes fueron potasio mayor de 5.5 mmol/l, bicarbonato menor de 15 mmol/l, intoxicación por una toxina dializable, falta de compromiso con la terapia de reemplazo renal como parte de la filosofía de cuidado, terapia de reemplazo renal reciente o trasplante renal en el último año, enfermedad renal crónica avanzada con filtrado glomerular menor de 20 ml/min/1.73 m2, y sospecha de obstrucción renal, glomerulonefritis rápidamente progresiva, vasculitis o microangiopatía trombótica; además, se exigía que el equipo tratante confirmara estar en genuina incertidumbre clínica sobre el momento de iniciar la terapia, lo que excluyó a más de 7000 pacientes que los médicos consideraban candidatos claros a terapia de urgencia o a recuperación inminente. Las características basales fueron similares entre los grupos: edad media de 64.6 y 64.7 años, cerca de un tercio de mujeres, enfermedad renal crónica previa en 44% y 43%, sepsis en 58% y 57%, y puntajes medios de SAPS II de 58.1 y 59.4 (escala de 0 a 163, con valores más altos indicando mayor gravedad) y de SOFA de 11.6 y 11.8 (escala de 0 a 24, con el mismo sentido); ambos grupos estaban bien equilibrados. El estudio se realizó en unidades de cuidados intensivos de 168 hospitales en 15 países. El reclutamiento fue de octubre de 2015 a septiembre de 2019, y en el Reino Unido se amplió para cumplir metas locales de reclutamiento, con aprobación del comité de monitorización de datos y seguridad. El seguimiento del desenlace primario llegó hasta los 90 días.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 90 días después de la aleatorización, un desenlace clínicamente relevante e inequívoco. Los desenlaces secundarios clave fueron la dependencia de la terapia de reemplazo renal a los 90 días entre los sobrevivientes, relevante porque refleja el riesgo de daño renal permanente asociado a la exposición a la terapia; el compuesto de muerte o dependencia de la terapia a los 90 días; y un evento renal adverso mayor, definido como muerte, dependencia de la terapia o una reducción sostenida del filtrado glomerular estimado por debajo de 75% del valor basal. Otros desenlaces secundarios preespecificados, todos clínicamente relevantes o de uso de recursos, incluyeron la muerte en cuidados intensivos a los 28 días o durante la hospitalización, los días libres de terapia de reemplazo renal, de ventilador y de vasopresores, la duración de la hospitalización y la calidad de vida relacionada con la salud a los 90 días, medida con el cuestionario EQ-5D-5L, cuyas puntuaciones van de 0 a 100 y donde valores más altos indican mejor calidad de vida. La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos asociados a la terapia de reemplazo renal y al acceso vascular durante los primeros 14 días.
Resultados
La muerte a los 90 días ocurrió en 643 de 1465 pacientes (43.9%) del grupo acelerado y en 639 de 1462 (43.7%) del grupo estándar, con una razón de riesgo de 1.00 (intervalo de confianza del 95%, 0.93 a 1.09; p=0.92), para una diferencia de riesgo absoluta de solo 0.2 puntos porcentuales; el resultado fue similar en el análisis ajustado (razón de momios, 1.05; intervalo de confianza del 95%, 0.90 a 1.23) y en el análisis por tratamiento recibido. Como el desenlace primario no alcanzó significancia estadística, el artículo no reporta ni corresponde calcular reducción del riesgo, número necesario a tratar ni medidas relativas de efecto para este desenlace. Entre los desenlaces secundarios, la dependencia de la terapia de reemplazo renal entre los sobrevivientes a los 90 días sí fue mayor con la estrategia acelerada: 10.4% (85 de 814 pacientes) frente a 6.0% (49 de 815), con una razón de riesgo de 1.74 (intervalo de confianza del 95%, 1.24 a 2.43), un hallazgo robusto tras ajustar por el sesgo de selección posterior a la aleatorización mediante ponderación por probabilidad inversa. El compuesto de muerte o dependencia de la terapia (50.0% frente a 47.3%) y los eventos renales adversos mayores (76.7% frente a 77.1%) no difirieron entre grupos. Los pacientes del grupo acelerado tuvieron una estancia más corta en cuidados intensivos, pero un mayor riesgo de nueva hospitalización a los 90 días (20.9% frente a 17.0%; razón de riesgo, 1.23; intervalo de confianza del 95%, 1.02 a 1.49), sin que estas comparaciones secundarias estuvieran ajustadas por multiplicidad, por lo que no deben interpretarse como prueba definitiva de un efecto. Los eventos adversos relacionados con la terapia de reemplazo renal o el catéter de diálisis fueron más frecuentes con la estrategia acelerada: 23.0% (346 de 1503 pacientes) frente a 16.5% (245 de 1489; p<0.001), sobre todo por hipotensión (8.7% frente a 5.6%; p=0.001) e hipofosfatemia (7.5% frente a 4.2%; p<0.001); los eventos adversos graves fueron poco frecuentes y similares entre grupos (1.0% frente a 0.5%; p=0.15), y el artículo no describe abandonos del tratamiento atribuibles a estos eventos. En los análisis de subgrupos preespecificados, según sexo, filtrado glomerular basal, puntaje SAPS II, tipo de ingreso, presencia de sepsis y región geográfica, no hubo evidencia de heterogeneidad relevante del efecto sobre la mortalidad.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan el gran tamaño de muestra, que alcanzó la cifra calculada y permitió detectar con precisión una diferencia clínicamente relevante de mortalidad si esta hubiera existido; el reclutamiento en un amplio espectro de unidades de cuidados intensivos de 15 países, que favorece la generalización; y el criterio de elegibilidad basado en la incertidumbre clínica genuina del equipo tratante, en lugar de umbrales fijos, lo que enriqueció la muestra con los pacientes en quienes la pregunta de investigación era realmente relevante. Entre las limitaciones se cuentan el diseño abierto, que pudo introducir sesgo de desempeño en la decisión de iniciar la terapia en el grupo estándar; la naturaleza subjetiva del criterio de incertidumbre clínica usado para la elegibilidad, que pudo introducir heterogeneidad entre pacientes según el juicio de cada médico, aunque no se observó heterogeneidad relevante del efecto entre subgrupos; y la mayor frecuencia de eventos adversos con la estrategia acelerada, que en parte podría explicarse simplemente por la mayor exposición a la terapia y a sus catéteres en ese grupo. La validez interna es alta gracias a la aleatorización centralizada y el tamaño de muestra calculado y alcanzado; la validez externa es considerable por la diversidad de países y centros participantes.
Conclusión
Con base en el desenlace primario, una estrategia acelerada de inicio de la terapia de reemplazo renal no redujo la mortalidad a los 90 días frente a una estrategia estándar en pacientes críticamente enfermos con lesión renal aguda grave. Adelantar el inicio de la diálisis no salva más vidas, y en cambio deja a más pacientes dependientes de ella. El estudio no permite concluir que la estrategia acelerada sea más segura, dado que se asoció con más eventos adversos y mayor dependencia de la terapia entre los sobrevivientes, hallazgos secundarios que no modifican esta conclusión basada en el desenlace principal.