Referencia y registro
El primer autor es Saber D. Barbar; el autor de correspondencia es Jean-Pierre Quenot. Se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. El texto disponible no incluye una fecha explícita de publicación electrónica distinta de la edición impresa del 11 de octubre de 2018; por tanto, esa es la fecha usada aquí, aunque conviene verificarla manualmente frente al registro original de NEJM.org. Está registrado como NCT01682590. Lo financió una beca del Programme Hospitalier de Recherche Clinique National del Ministerio de Salud de Francia; el propio artículo aclara que no hubo apoyo comercial para el ensayo, por lo que ningún fabricante de equipos de diálisis participó en su financiamiento. En cuanto a conflictos de interés, el Dr. Jaber declara honorarios de consultoría de Dräger Medical, Fisher and Paykel y Xenios, fabricantes de equipos de ventilación y soporte extracorpóreo, y el Dr. Roger declara apoyo para viajes de MSD y Pfizer; ninguna de estas empresas fabrica equipos de terapia de reemplazo renal, la tecnología evaluada en el estudio. El resto de los autores, incluidos el primer autor y el autor de correspondencia, no declara ningún conflicto de interés.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más ingresados a cuidados intensivos en la fase inicial de choque séptico, dentro de las 48 horas siguientes al inicio de vasopresores, con lesión renal aguda en el estadio de fallo de la clasificación RIFLE, caracterizado por una creatinina sérica tres veces el valor basal (o 4 mg/dl o más con un incremento rápido de al menos 0.5 mg/dl), diuresis menor de 0.3 ml por kilogramo por hora durante 24 horas o más, o anuria durante al menos 12 horas. El estudio no reporta la raza o etnia de los pacientes. Se realizó en 29 unidades de cuidados intensivos de Francia. La intervención fue el inicio de la terapia de reemplazo renal dentro de las 12 horas siguientes a la documentación de la lesión renal en estadio de fallo, con la técnica, intermitente o continua, elegida según el criterio de cada centro conforme a guías internacionales. El comparador fue diferir la terapia 48 horas, iniciándola antes de ese plazo solo si aparecía alguno de los criterios de urgencia: hiperpotasemia mayor de 6.5 mmol/l, acidosis metabólica con pH menor de 7.15, o sobrecarga de volumen extravascular refractaria a diuréticos con edema pulmonar; si no aparecía ninguno de estos criterios y la función renal no se recuperaba espontáneamente, la terapia se iniciaba igualmente a las 48 horas. El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 90 días. La hipótesis planteaba que la estrategia temprana reduciría la mortalidad frente a la estrategia diferida. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, de superioridad, de grupos paralelos: multicéntrico por incluir 29 unidades, lo que mejora la representatividad; abierto porque el equipo tratante y el paciente conocían la asignación; y de superioridad porque buscaba demostrar que la estrategia temprana era mejor, no que era equivalente.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, con asignación 1:1 mediante un sistema de respuesta en línea, usando una técnica de minimización estratificada por centro, edad, puntaje SOFA, sitio y tipo de infección, lo que confiere bajo riesgo de sesgo de selección. El diseño abierto introduce riesgo de sesgo de desempeño y de detección, especialmente porque el inicio de la terapia en el grupo diferido dependía en parte del reconocimiento clínico oportuno de los criterios de urgencia. El cálculo de tamaño de muestra asumió una mortalidad de 55% en el grupo diferido y de 45% en el grupo temprano, y estimó que se necesitarían 864 pacientes (432 por grupo) para un poder del 80% con un nivel de significancia bilateral de 0.05; el ensayo se detuvo de forma anticipada tras el segundo análisis intermedio planeado, cuando la junta independiente de monitorización de datos y seguridad determinó que completar el reclutamiento tenía solo 51.44% de poder condicional para cambiar el resultado, por lo que se aleatorizaron finalmente 488 pacientes, muy por debajo del tamaño calculado, lo que implica una pérdida relevante de poder estadístico y limita la capacidad del ensayo para excluir con precisión una diferencia moderada entre estrategias. El análisis primario se hizo por intención de tratar, con un modelo de regresión logística adicional estratificado por centro y ajustado por insuficiencia renal crónica preexistente y exposición a hidroxietil almidón, factores pronósticos basales.
Población estudiada
De 3573 pacientes con choque séptico y lesión renal aguda evaluados, 1728 cumplieron los criterios de inclusión y 488 se aleatorizaron: 246 a la estrategia temprana y 242 a la diferida. Los criterios de inclusión exigían edad de 18 años o más, choque séptico de inicio reciente con lesión renal aguda en estadio de fallo según RIFLE, y consentimiento informado; los criterios de exclusión más relevantes fueron enfermedad renal terminal en diálisis crónica, causa obstructiva de la lesión renal, necesidad de terapia de reemplazo renal de urgencia antes de la aleatorización, pronóstico de supervivencia improbable a 28 días por una comorbilidad no controlada, directrices anticipadas de no reanimación, y participación simultánea en otro ensayo con mortalidad como desenlace primario. Las características basales fueron similares entre los grupos: edad media de 69.3 y 68.7 años, cerca de 60% hombres, puntajes medios de SAPS II de 65.1 y 64.1 (escala de 0 a 163, valores más altos indican mayor gravedad) y de SOFA de 12.2 y 12.4 (escala de 0 a 24, mismo sentido); la insuficiencia renal crónica previa fue algo más frecuente en el grupo diferido (18% frente a 13%) y la exposición a agentes nefrotóxicos algo más frecuente en el grupo temprano (52% frente a 44%), sin que ninguna diferencia alcanzara significancia estadística, por lo que los grupos se consideran comparables. El estudio se realizó en 29 unidades de cuidados intensivos de Francia, 22 de hospitales universitarios y 7 de hospitales generales. El reclutamiento fue de julio de 2012 a octubre de 2016, y se detuvo antes de lo previsto tras el segundo análisis intermedio por futilidad. El seguimiento del desenlace primario llegó hasta los 90 días, con desenlaces adicionales evaluados a los 28 y 180 días.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 90 días después de la aleatorización, un desenlace clínicamente relevante e inequívoco. Los desenlaces secundarios, dado el resultado negativo del desenlace primario, se consideran exploratorios y no permiten inferencias definitivas sobre diferencias de tratamiento; incluyeron la muerte a los 28 y 180 días, ambos clínicamente relevantes; los días libres de terapia de reemplazo renal, ventilación mecánica y vasopresores a los 28 días, que combinan relevancia clínica con uso de recursos; la duración de la estancia en cuidados intensivos y en el hospital; el balance de líquidos en los primeros 7 días; la necesidad de terapia de reemplazo renal de urgencia en el grupo diferido; y la dependencia de la terapia al alta hospitalaria. La seguridad se evaluó mediante el registro de complicaciones potencialmente relacionadas con la lesión renal aguda o la terapia de reemplazo renal durante los primeros 7 días, con particular atención a los trastornos metabólicos, la sobrecarga de volumen, las arritmias graves y el sangrado grave.
Resultados
Entre los 477 pacientes con datos de seguimiento a 90 días, la muerte ocurrió en 58% de los pacientes (138 de 239) del grupo temprano frente a 54% (128 de 238) del grupo diferido, sin diferencia significativa (p=0.38); la estratificación por centro y el ajuste por insuficiencia renal crónica previa y exposición a hidroxietil almidón no cambiaron el resultado. Como el desenlace primario no alcanzó significancia estadística, el artículo no reporta ni corresponde calcular reducción del riesgo ni número necesario a tratar para este desenlace. En el grupo diferido, 38% de los pacientes (93 de 242) no llegó a recibir terapia de reemplazo renal, la mayoría (75% de ellos, es decir 70 pacientes) porque la función renal se recuperó espontáneamente; 17% (41 pacientes) cumplió criterios de urgencia y recibió la terapia antes de las 48 horas. El tiempo mediano hasta el inicio de la terapia fue de 7.6 horas (rango intercuartílico, 4.4 a 11.5) en el grupo temprano frente a 51.5 horas (rango intercuartílico, 34.6 a 59.5) en el diferido. Entre los desenlaces secundarios exploratorios, el grupo diferido tuvo significativamente más días libres de terapia de reemplazo renal (mediana de 16 frente a 12 días; p=0.006), sin diferencias significativas en la mortalidad a 28 o 180 días, los días libres de ventilación mecánica o vasopresores, o la duración de la estancia. La dependencia de la terapia entre los sobrevivientes a los 28 días fue similar (13% frente a 12%; p=0.89). En seguridad, la hiperpotasemia grave fue más frecuente en el grupo diferido (4%, con un potasio mediano de 7.0 mmol/l, frente a 0% en el grupo temprano; p=0.03); el resto de los eventos adversos, incluidos acidosis metabólica, sobrecarga de volumen, arritmias graves y sangrado grave, no difirió significativamente entre grupos. La mortalidad fue más alta entre los pacientes del grupo diferido que sí cumplieron criterios de urgencia (68%, 28 de 41) que entre quienes no los cumplieron, aunque los autores advierten que esto probablemente refleja mayor gravedad subyacente y no permite concluir que la demora haya causado esas muertes.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del ensayo destacan la homogeneidad de la población, centrada específicamente en pacientes con choque séptico y lesión renal aguda grave en su fase inicial, lo que reduce la variabilidad clínica; el diseño multicéntrico en 29 unidades, que mejora la representatividad dentro del sistema sanitario francés; y la estratificación de la aleatorización por variables pronósticas relevantes, que refuerza el balance entre grupos. Entre las limitaciones se cuentan la interrupción anticipada del reclutamiento por futilidad, que dejó al ensayo con menos de 500 de los 864 pacientes calculados y por tanto con menor capacidad de detectar diferencias moderadas entre estrategias; el uso de la clasificación RIFLE, menos sensible que clasificaciones más recientes de lesión renal aguda, para definir la elegibilidad; y la elección de un retraso de solo 48 horas en el grupo diferido, que pudo ser insuficiente para permitir la recuperación renal en algunos pacientes o para poner de manifiesto una diferencia real entre estrategias. La validez interna es alta gracias a la aleatorización estratificada y el análisis por intención de tratar; la validez externa se limita a centros franceses con la infraestructura y los protocolos de este país, aunque la diversidad de 29 centros, universitarios y generales, atenúa esta limitación.
Conclusión
Con base en el desenlace primario, no hubo diferencia significativa en la mortalidad a 90 días entre iniciar la terapia de reemplazo renal de forma temprana o diferirla 48 horas en pacientes con choque séptico y lesión renal aguda grave sin complicaciones que exigieran diálisis inmediata. Esperar 48 horas para iniciar la diálisis en el choque séptico no aumentó las muertes, y evitó exponerla a cerca de 3 de cada 10 pacientes que se recuperaron sin necesitarla. El estudio no permite concluir que una estrategia sea más segura que la otra más allá de este resultado igual de mortalidad, y sus hallazgos se limitan a un margen de espera de 48 horas, no a periodos más prolongados.