Referencia y registro
Nattapat Wongtirawit firma como primer autor, y la dirección del trabajo y la correspondencia recaen en Ranistha Ratanarat, de la División de Cuidados Críticos del Hospital Siriraj, Universidad Mahidol, en Bangkok. El estudio se publicó en Critical Care en 2026, una de las revistas de mayor influencia en medicina intensiva, con un factor de impacto de 11.4 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; por ahora circula como versión en prensa, en línea desde el 11 de junio, aún sin la edición final. El ensayo, llamado CLEANSE, está registrado como NCT05136183, inscrito el 29 de noviembre de 2021, antes de reclutar al primer paciente. Lo financió el fondo de investigación de la propia facultad, el Siriraj Research Fund de la Universidad Mahidol, que no participó en el diseño, el análisis ni la evaluación de los desenlaces. Conviene subrayar un punto que juega a favor de la credibilidad del estudio: el financiador no fue Jafron Biomedical, la empresa que fabrica el cartucho HA-330 que aquí se pone a prueba, sino una fuente académica sin interés comercial en el resultado. Los autores declaran no tener conflictos de interés.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos, de 18 años o más, con shock séptico según los criterios Sepsis-3 que requerían dosis altas de vasopresores, definidas como noradrenalina a 0.2 mcg/kg/min o más, o una dosis equipotente de otro vasopresor. La raza o etnia no se reporta. La intervención consistió en añadir hemoadsorción con el cartucho HA-330 (Jafron Biomedical, Guangdong, China), un adsorbente de amplio espectro que retiene de forma inespecífica moléculas de entre 10 y 60 kilodalton, el rango donde caben buena parte de las citocinas inflamatorias. Se aplicaron dos sesiones de tres horas cada una, la primera al inicio del tratamiento y la segunda 24 horas después, con las máquinas de terapia de reemplazo renal continuo disponibles, a un flujo sanguíneo inicial de 100 mL/min que se subía hasta 150 según la tolerancia hemodinámica, y sin anticoagulación sistémica durante la sesión. El comparador fue el tratamiento estándar solo, ajustado al paquete de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis de 2021: antimicrobianos apropiados, control del foco y reanimación con líquidos, con la noradrenalina como vasopresor de primera línea y la adrenalina como segundo agente cuando la dosis superó 0.25 a 0.4 mcg/kg/min, ya que la vasopresina no estaba disponible en el país; el objetivo inicial de presión arterial media fue de 65 mmHg o más, individualizable al alza en el shock refractario. Un rasgo de diseño merece atención: todos los desenlaces se midieron desde una «hora 0», definida como el inicio del tratamiento asignado, que se fijó seis horas después de la aleatorización en el grupo estándar y de forma variable en el grupo de hemoadsorción, cuando comenzaba la primera sesión, para dar tiempo al acceso vascular y a preparar el circuito. El desenlace principal fue la mortalidad por cualquier causa a los 28 días. La hipótesis fue de superioridad: que añadir la hemoadsorción redujera la mortalidad. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, prospectivo, abierto, es decir, sin ocultar a nadie qué recibía cada paciente, de grupos paralelos y de superioridad, con un diseño secuencial por grupos que contemplaba dos análisis intermedios; el detalle de esa arquitectura se explica a continuación.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, con dos brazos que corrían a la vez y sin cruce entre ellos, en asignación 1:1. La aleatorización se hizo con sobres sellados y tamaños de bloque variables de cuatro, seis y ocho, estratificada por centro; el uso de sobres, aun con bloques variables, ofrece un ocultamiento algo menos robusto que un sistema centralizado, un matiz que conviene tener presente aunque la estratificación limita el riesgo. El cegamiento fue el punto débil inevitable: un procedimiento extracorpóreo no puede ocultarse, de modo que el ensayo fue abierto y queda expuesto a sesgos de cointervención, sobre todo porque el destete de vasopresores se dejó al criterio del clínico sin un protocolo común; ese riesgo se atenúa porque el desenlace principal, la muerte, es objetivo y difícil de manipular. El tamaño de muestra se calculó partiendo de una mortalidad esperada del 60% en el grupo estándar y suponiendo una reducción absoluta ambiciosa de 20 puntos, hasta el 40%, con la hemoadsorción; con un error alfa del 5% a dos colas, un poder del 80% y el ajuste por dos análisis intermedios, hacían falta 206 pacientes. El poder estadístico es la probabilidad de detectar un efecto real cuando de verdad existe. Aquí está la principal cicatriz del estudio: se detuvo antes de alcanzar esa cifra, en el segundo análisis intermedio, con 128 pacientes reclutados, cerca del 62% de lo previsto, por un reclutamiento lento que se prolongó 55 meses y por el agotamiento de los fondos. El diseño secuencial usaba una función de gasto de Hwang-Shih-DeCani, y en los dos cortes intermedios el estadístico Z fue de −1.21 y −1.59, sin cruzar ni el límite de eficacia ni el de futilidad, aunque siempre apuntando en la misma dirección. La consecuencia es que el ensayo quedó infrapotenciado, y más aún porque la reducción observada, de 14 puntos, resultó bastante menor que los 20 imaginados. El análisis fue por intención de tratar modificada, que incluía a todos los pacientes que llegaron a la hora 0; como al final ninguno quedó excluido por ese criterio, esa población resultó idéntica a la de intención de tratar completa. Los días libres de soporte de órganos se analizaron con regresión de riesgos competitivos, tratando la muerte como evento competidor.
Población estudiada
De 186 pacientes evaluados, 58 quedaron fuera y 128 se aleatorizaron, 65 al grupo estándar y 63 al de hemoadsorción. Las exclusiones respondieron a criterios concretos: llevar más de 24 horas por encima del umbral de vasopresores (25 pacientes), esperanza de vida menor de 6 meses por comorbilidad (10), estado moribundo con muerte prevista en 24 horas (14), arritmia potencialmente mortal (4) y rechazo a participar (5); también excluían de entrada el síndrome coronario agudo, las arritmias hemodinámicamente significativas, el ictus isquémico agudo, el sangrado no controlado y el embarazo. No hubo pérdidas que restaran pacientes al análisis, de modo que los 128 aleatorizados fueron los analizados. En las características basales, la mediana de edad fue de 67 años y el 54% eran varones; la gravedad era considerable, con un APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, de 0 a 71, donde un valor más alto refleja mayor riesgo de muerte) de 26 en el grupo estándar y 29 en el de hemoadsorción, y un SOFA (Sequential Organ Failure Assessment, de 0 a 24, donde una cifra mayor indica peor función orgánica) de 13 y 14, propios de un shock séptico grave y dependiente de vasopresores. El foco más frecuente fue el intraabdominal, seguido de la neumonía y la bacteriemia. Los grupos eran en conjunto comparables en la aleatorización, sin comparación estadística formal según las recomendaciones CONSORT, pero con desequilibrios que conviene advertir porque reman en contra de la hemoadsorción: este grupo tenía más enfermedad renal crónica, un 44% frente al 29%, y, ya en la hora 0, una carga inflamatoria mayor, con una mediana de interleucina 6 de 7,400 pg/mL frente a 3,000, además de un SOFA algo más alto. Es decir, partir de un grupo experimental más enfermo tendería a empeorar sus resultados, no a mejorarlos, lo que refuerza en vez de debilitar la señal observada. El estudio se realizó en las unidades de cuidados intensivos de dos hospitales de Bangkok, en Tailandia, el Siriraj y el Vajira. El reclutamiento se extendió a lo largo de 55 meses, entre enero de 2021 y diciembre de 2025, y el seguimiento llegó hasta el día 28 o el alta hospitalaria, con contacto telefónico para confirmar la supervivencia de quienes recibieron el alta antes.
Desenlaces
El desenlace principal fue la mortalidad por cualquier causa a los 28 días, contada desde la hora 0, un desenlace clínicamente relevante y objetivo. Los secundarios incluyeron la mortalidad en la unidad y en el hospital, también relevantes, y los días vivos y libres de cada soporte de órganos hasta el día 28, es decir, libres de vasopresores, de ventilación mecánica, de reemplazo renal y de estancia en la unidad; en estos, a quien fallecía se le asignaba un valor de cero, una penalización que hace que una mortalidad alta arrastre las cifras hacia abajo. Se midió también la reversión del shock a la sexta hora, definida como alcanzar una presión arterial media de 65 mmHg o más junto con una reducción del lactato de al menos el 20% o una diuresis media superior a 0.5 mL/kg/h. Como marcadores intermedios, de laboratorio o fisiológicos, se siguieron a las 24 y 48 horas el puntaje vasoactivo-inotrópico, que resume en una sola cifra la intensidad del soporte vasopresor e inotrópico, la dosis equivalente de noradrenalina, el SOFA, la proteína C reactiva y la interleucina 6. El perfil de seguridad vigiló la hipotensión y las arritmias durante la hemoadsorción o el reemplazo renal, el sangrado, la infección del catéter de diálisis y la aparición de leucopenia, trombocitopenia o un nuevo episodio de shock séptico.
Resultados
En el desenlace principal, la señal apuntó a favor de la hemoadsorción pero no alcanzó la significancia: la mortalidad a 28 días fue del 58% en el grupo estándar (38 de 65) y del 44% en el de hemoadsorción (28 de 63), una reducción absoluta de 14 puntos, con un riesgo relativo de 0.76 (IC 95%, 0.54 a 1.07; p=0.16) y una razón de riesgos de 0.68 (IC 95%, 0.44 a 1.07; p=0.09). El intervalo de confianza abarca desde una reducción de la mortalidad clínicamente importante hasta la ausencia de efecto, y así debe leerse. En un modelo de Cox posterior, no preespecificado, ajustado por la interleucina 6 transformada y el puntaje vasoactivo-inotrópico en la hora 0, la razón de riesgos bajó a 0.62 (IC 95%, 0.39 a 0.97; p=0.037) y sí cruzó el umbral; ahora bien, al ser un análisis post hoc, solo sirve para generar una hipótesis, no para afirmar un beneficio, y los propios autores lo presentan así. Entre los secundarios no hubo diferencias significativas: la mortalidad en la unidad fue del 60% frente al 44% (p=0.11) y la hospitalaria del 66% frente al 57% (p=0.39); la reversión del shock a la sexta hora fue del 62% frente al 71% (riesgo relativo 1.16; IC 95%, 0.91 a 1.49; p=0.30); y los días libres de vasopresores, ventilador, reemplazo renal y unidad no difirieron, con medianas dominadas por ceros a causa de la elevada mortalidad, un patrón que se mantuvo al analizarlos con riesgos competitivos. El puntaje vasoactivo-inotrópico descendió en ambos grupos a lo largo de las 48 horas, sin diferencia entre ellos, y la presión arterial media se mantuvo por encima del objetivo. Un hallazgo llamativo, y que matiza el mecanismo propuesto, es que ni la interleucina 6 ni la proteína C reactiva bajaron más con la hemoadsorción en ningún momento, de modo que el filtro no logró demostrar que redujera la carga inflamatoria circulante. En seguridad, no se notificó ningún evento adverso grave en ninguno de los dos grupos. Lo más frecuente fue la hipotensión durante las sesiones de hemoadsorción, en el 46% de los pacientes, casi siempre resuelta con interrupciones breves: solo 3 sesiones, en 2 pacientes, hubo que suspenderlas antes de tiempo por inestabilidad. Hubo arritmias durante la hemoadsorción en el 9.5%, y una trombocitopenia de nueva aparición algo más común con el filtro, un 28% frente al 18% (p=0.18), habitualmente transitoria. El sangrado y las infecciones del catéter no difirieron. En los subgrupos, todos exploratorios y post hoc, las estimaciones favorecieron a la hemoadsorción sin heterogeneidad significativa; en el definido por mayor soporte vasopresor, con un puntaje de 38 o más, el riesgo relativo fue de 0.66 (IC 95%, 0.42 a 1.04) frente a 0.87 (IC 95%, 0.52 a 1.46) en los menos graves, con una p de interacción de 0.358, lo que solo sugiere, sin demostrar, que los pacientes más dependientes de vasopresores podrían beneficiarse más. Un análisis de sensibilidad que tomó como origen la aleatorización en lugar de la hora 0 arrojó resultados coherentes (riesgo relativo 0.79; razón de riesgos 0.67; p=0.086). Las desviaciones del protocolo se concentraron en el grupo de hemoadsorción y afectaron sobre todo a los tiempos, con primeras sesiones iniciadas más tarde de lo previsto y segundas sesiones fuera de la ventana de 24 horas.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas claras: es un estudio multicéntrico y aleatorizado que, a diferencia de la mayoría de los trabajos previos con hemoadsorción, seleccionó de forma preespecificada a los pacientes más graves mediante un criterio clínico sencillo, la dosis de vasopresor; su diseño secuencial dejó constancia transparente de la trayectoria del efecto en cada análisis intermedio; y usó un desenlace principal objetivo, la mortalidad, que resiste bien la falta de cegamiento. Frente a ellas, tres limitaciones de peso: la interrupción temprana restó poder y dejó un intervalo de confianza tan ancho que abarca desde un beneficio importante hasta la nada; el diseño abierto, sin un protocolo común de destete de vasopresores, abre la puerta a sesgos de cointervención; y la dosis de adsorción empleada, apenas dos sesiones de tres horas, pudo quedarse corta, sin que se midiera la actividad de endotoxina que permitiría una selección por biomarcador. A esto se suman detalles que conviene sopesar: el único resultado significativo proviene de un modelo ajustado post hoc, que solo plantea hipótesis; el mecanismo quedó sin confirmar, ya que el filtro no redujo la interleucina 6 ni la proteína C reactiva circulantes; y las desviaciones del protocolo se acumularon en el brazo experimental. Juega a favor de la interpretación, en cambio, que el grupo de hemoadsorción partiera más enfermo, lo que hace la señal más difícil de atribuir al azar de un grupo más favorable. La validez interna es moderada; la externa, estrecha, acotada a dos centros tailandeses y a un contexto donde la vasopresina no estaba disponible.
Conclusión
En adultos con shock séptico que requieren dosis altas de noradrenalina, añadir dos sesiones de hemoadsorción con HA-330 no demostró reducir la mortalidad a 28 días frente al tratamiento estándar: aunque la cifra bajó del 58% al 44%, de casi 3 de cada 5 a algo menos de 1 de cada 2, la diferencia no alcanzó la significancia (riesgo relativo 0.76; razón de riesgos 0.68; p=0.09). Solo un análisis ajustado posterior, y por tanto generador de hipótesis, cruzó el umbral. Tampoco mejoraron la reversión del shock, la dosis de vasopresores ni los marcadores inflamatorios. En el shock séptico más grave, el filtro de citocinas apuntó a salvar vidas, pero el ensayo se apagó antes de demostrarlo. Lo que hoy deja es una señal biológicamente plausible que necesita confirmarse en ensayos más grandes, con mejor selección de pacientes, momento de inicio y dosis.