Referencia y registro
El primer autor es Ashish Khanna. El trabajo se publicó en New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 21 de mayo de 2017 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 3 de agosto de ese año. El ensayo, llamado ATHOS-3, está registrado en ClinicalTrials.gov como NCT02338843. Lo financió íntegramente La Jolla Pharmaceutical Company, que además de patrocinar el ensayo es la empresa fabricante de LJPC-501, la angiotensina II humana sintética evaluada como tratamiento, de modo que el financiador coincide directamente con el fabricante del producto puesto a prueba. El diseño del protocolo se hizo en colaboración con el patrocinador, y el análisis de los datos estuvo a cargo de este; un redactor médico profesional pagado por la empresa colaboró en la redacción del manuscrito. Los conflictos de interés son extensos: Khanna recibió financiamiento de La Jolla Pharmaceutical Company para un ensayo relacionado; Busse recibió honorarios de consultoría, viáticos y asistencia de escritura de la misma empresa; McCurdy posee acciones de la compañía; Jensen y Kroll son empleados de La Jolla Pharmaceutical Company; y Chawla y Tidmarsh, además de ser empleados o accionistas, figuran como inventores en patentes sobre el uso de angiotensina II para tratar la hipotensión, la misma indicación evaluada en este ensayo. Otros autores declaran vínculos menores y no relacionados con el patrocinador, como honorarios de conferencias de Favory con Baxter y múltiples asesorías de Thompson con empresas ajenas al estudio.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más con shock vasodilatador que persistía a pesar de una reanimación intravenosa con al menos 25 ml por kilogramo de peso en las 24 horas previas y del uso de vasopresores en dosis altas, definidas como más de 0.2 microgramos de noradrenalina por kilogramo por minuto o la dosis equivalente de otro vasopresor durante al menos 6 horas y no más de 48. El shock vasodilatador se definió por un índice cardiaco mayor de 2.3 litros por minuto por metro cuadrado, o por una saturación venosa central de oxígeno mayor de 70% junto con una presión venosa central mayor de 8 mm Hg, con una presión arterial media entre 55 y 70 mm Hg. La raza o el grupo étnico no se reportó. El estudio se realizó en 75 unidades de cuidados intensivos de nueve países de Norteamérica, Australasia y Europa. La intervención fue angiotensina II humana sintética por infusión intravenosa continua, iniciada a 20 nanogramos por kilogramo por minuto y ajustada durante las primeras 3 horas para elevar la presión arterial media a 75 mm Hg o más, sin exceder 200 nanogramos por kilogramo por minuto; después de ese periodo, la dosis se ajustó entre 1.25 y 40 nanogramos por kilogramo por minuto para mantener la presión entre 65 y 75 mm Hg, con una fase de retiro protocolizada a las 48 horas. El comparador fue solución salina placebo, preparada en bolsas idénticas por personal no cegado, con el mismo esquema de infusión. El desenlace principal fue la respuesta de presión arterial media a las 3 horas, definida como un aumento de al menos 10 mm Hg desde el valor basal o una presión de al menos 75 mm Hg, sin necesidad de aumentar la dosis de los vasopresores de base. La hipótesis fue que la angiotensina II sería superior al placebo para lograr esta respuesta. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado internacional, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3 y de superioridad, realizado bajo un acuerdo especial de evaluación de protocolo con la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos como ensayo de registro. Internacional y multicéntrico porque incluyó 75 unidades en nueve países, lo que mejora la representatividad. Doble ciego porque ni los pacientes, ni los médicos tratantes, ni el patrocinador conocían la asignación, aunque personal específico no cegado preparaba las infusiones. De superioridad porque buscó demostrar que la angiotensina II era mejor que el placebo.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, sin cruce ni conglomerados. La aleatorización se hizo en bloques mediante un sistema centralizado basado en la web, en proporción de 1 a 1, y se estratificó según la presión arterial media al momento del cribado, menor o mayor de 65 mm Hg, y según la puntuación APACHE II, en tres estratos; el tamaño de los bloques no se reportó. Este mecanismo de asignación centralizada reduce el riesgo de sesgo de selección. El cegamiento fue doble ciego, con las infusiones de angiotensina II y placebo preparadas en bolsas de apariencia idéntica por personal designado y no cegado; esto mantiene un riesgo bajo de sesgo de detección, aunque los propios autores reconocen en la discusión que la respuesta hemodinámica rápida a la angiotensina II pudo permitir que algunos médicos tratantes adivinaran la asignación en ciertos casos, lo que introduce un riesgo de sesgo de desempeño no del todo eliminado. El cálculo de tamaño de muestra se basó en una tasa esperada de respuesta del 40% con placebo y 60% con angiotensina II, con lo que 150 pacientes por grupo darían más del 90% de poder estadístico con una prueba de chi-cuadrado a dos colas y un nivel alfa de 0.05; se incluyeron 163 pacientes en el grupo de angiotensina II y 158 en el de placebo, por lo que se superó el tamaño previsto. Se realizó un único análisis intermedio tras completar el seguimiento a 28 días de los primeros 150 pacientes, sin que el comité de monitoreo de datos recomendara cambios. El análisis principal de eficacia fue por intención de tratar modificada, es decir, incluyó a todos los pacientes aleatorizados que comenzaron a recibir angiotensina II o placebo; los datos faltantes por muerte se consideraron fracaso terapéutico, y los faltantes por otras razones se imputaron con el último valor observado, un método que puede subestimar el deterioro real de esos pacientes.
Población estudiada
De 404 pacientes evaluados, se excluyó a 60 y se aleatorizó a 344; de ellos, 23 no llegaron a recibir angiotensina II ni placebo, principalmente por mejoría rápida, retiro del consentimiento, deterioro rápido o decisión médica, con lo que el régimen de estudio se inició en 321 pacientes: 163 con angiotensina II y 158 con placebo. Los criterios de exclusión, además de la falta de respuesta al vasopresor, incluyeron quemaduras en más del 20% de la superficie corporal, síndrome coronario agudo, broncoespasmo, insuficiencia hepática grave, isquemia mesentérica, sangrado activo, aneurisma de aorta abdominal, neutropenia menor de 1000 células por milímetro cúbico, soporte con oxigenación por membrana extracorpórea venoarterial y uso de glucocorticoides en dosis altas. Las características basales fueron similares entre los grupos: edad mediana de 63 a 65 años, sepsis como causa del choque en cerca de 80% de los pacientes, puntuación APACHE II mediana de 27 a 29 sobre una escala de 0 a 71 en la que valores más altos indican mayor gravedad, y dosis basal de vasopresores equivalente a noradrenalina de alrededor de 0.33 a 0.34 microgramos por kilogramo por minuto en ambos grupos, cifras que reflejan una población gravemente enferma y ya refractaria al tratamiento convencional. Cerca de dos tercios de los pacientes tenían hipoalbuminemia, con una albúmina mediana de 2.2 a 2.4 g/dl; este dato es relevante porque, según el propio análisis del artículo, la hipoalbuminemia se asoció de forma independiente a una menor probabilidad de responder a la angiotensina II, posiblemente porque la albúmina influye en la unión y disponibilidad de fármacos vasoactivos en el plasma. El estudio se realizó en unidades de cuidados intensivos de Estados Unidos y Canadá (73.5% de los pacientes), Europa (10.3%) y Australia o Nueva Zelanda (16.2%). El reclutamiento fue de mayo de 2015 a enero de 2017. El seguimiento de mortalidad se evaluó a los 7 y a los 28 días.
Desenlaces
El desenlace primario fue la respuesta de presión arterial media a las 3 horas, un desenlace fisiológico o subrogado, no un desenlace clínico duro, aunque relevante porque refleja la capacidad de revertir el choque refractario. Los desenlaces secundarios se evaluaron en un orden jerárquico preespecificado para controlar la multiplicidad: primero, el cambio en la puntuación cardiovascular de la escala SOFA a las 48 horas, que va de 0 a 4, con valores más altos indicando mayor disfunción orgánica cardiovascular; segundo, el cambio en la puntuación SOFA total, que va de 0 a 20, con el mismo sentido de interpretación. Ambos son desenlaces subrogados que cuantifican la necesidad de soporte vasopresor y la disfunción orgánica global, respectivamente. Entre los desenlaces adicionales, el cambio en la dosis de vasopresores equivalente a noradrenalina en las primeras 3 horas es también un desenlace subrogado, mientras que la mortalidad por cualquier causa a los 7 y a los 28 días es un desenlace clínicamente relevante, aunque el artículo aclara que el ensayo no tuvo poder estadístico calculado para detectar diferencias de mortalidad. La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos graves, las discontinuaciones del fármaco de estudio por eventos adversos, todos los eventos adversos y la mortalidad por cualquier causa.
Resultados
El desenlace primario se alcanzó en más pacientes del grupo de angiotensina II que del grupo de placebo: 114 de 163 pacientes (69.9%) frente a 37 de 158 (23.4%) (odds ratio, 7.95; IC95%, 4.76 a 13.3; p<0.001). El artículo no reporta directamente el número necesario a tratar para este desenlace. En un análisis multivariado ajustado por edad, sexo y las variables de estratificación, la asignación al tratamiento fue el predictor positivo más fuerte de la respuesta (odds ratio, 12.4; IC95%, 6.7 a 22.8; p<0.001), mientras que la hipoalbuminemia (odds ratio, 0.40; IC95%, 0.22 a 0.72; p=0.002) y una dosis basal más alta de vasopresores (odds ratio, 0.40; IC95%, 0.21 a 0.77; p=0.006) se asociaron de forma independiente a una menor probabilidad de respuesta; este análisis fue preespecificado en el plan estadístico. A las 48 horas, la mejoría en la puntuación cardiovascular SOFA fue mayor con angiotensina II que con placebo (cambio de -1.75 frente a -1.28; p=0.01), mientras que la puntuación SOFA total, que incluye disfunción de otros órganos, aumentó de forma similar en ambos grupos (1.05 frente a 1.04; p=0.49), sin diferencia significativa. La dosis de vasopresores de base disminuyó más con angiotensina II que con placebo en las primeras 3 horas (p<0.001), lo que es consistente con el efecto ahorrador de catecolaminas del fármaco. La mortalidad por cualquier causa no mostró diferencia significativa: a los 7 días, 28.8% con angiotensina II frente a 34.8% con placebo (hazard ratio, 0.78; IC95%, 0.53 a 1.16; p=0.22); a los 28 días, 46.0% frente a 53.8% (hazard ratio, 0.78; IC95%, 0.57 a 1.07; p=0.12). En cuanto a seguridad, los eventos adversos de cualquier grado ocurrieron en 87.1% de los pacientes con angiotensina II y en 91.8% con placebo, sin diferencia significativa; los eventos adversos graves fueron algo menos frecuentes con angiotensina II (60.7% frente a 67.1%). La discontinuación del fármaco de estudio por eventos adversos ocurrió en 14.1% de los pacientes con angiotensina II y en 21.5% con placebo, sobre todo por choque séptico, falla multiorgánica, choque cardiogénico y paro cardiaco, con frecuencia similar entre los grupos. Ningún paciente murió durante el periodo inicial de ajuste de dosis. Las tasas de taquiarritmias, isquemia distal, taquicardia ventricular y fibrilación auricular fueron similares entre los dos grupos, sin diferencias significativas.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan tres. Primero, el diseño internacional en 75 unidades de cuidados intensivos de nueve países, realizado como ensayo de registro de fase 3 bajo un acuerdo especial de evaluación de protocolo con la agencia reguladora estadounidense, lo que exige un rigor metodológico elevado. Segundo, la prueba jerárquica de los desenlaces secundarios, que controla el riesgo de hallazgos falsos positivos por comparaciones múltiples. Tercero, la disponibilidad completa de datos del desenlace primario en toda la población de intención de tratar modificada, sin necesidad de imputación. Entre las limitaciones también hay tres. La primera es que el ensayo no tuvo poder estadístico suficiente para detectar diferencias de mortalidad, por lo que los intervalos de confianza alrededor de las razones de riesgo son amplios y no permiten descartar un beneficio ni un daño en la supervivencia. La segunda es el tamaño de muestra relativamente pequeño, que limita la capacidad de excluir efectos adversos clínicamente importantes pero poco frecuentes. La tercera es el involucramiento extenso del patrocinador comercial en el diseño, el análisis de los datos y la redacción del manuscrito, junto con vínculos económicos directos de varios autores clave con la empresa fabricante, incluidas participaciones accionarias y patentes sobre el propio uso terapéutico evaluado, lo que constituye un riesgo relevante de sesgo de interés comercial pese a la supervisión de un comité independiente de monitoreo de datos. La validez interna se sostiene en la aleatorización estratificada y el doble ciego, aunque atenuado por la posibilidad de que la rápida respuesta hemodinámica delatara la asignación en algunos casos; la validez externa es razonable por el carácter multinacional del ensayo, aunque limitada a pacientes con choque vasodilatador ya refractario a vasopresores en dosis altas.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los ofrece el artículo, sino que se derivan de las cifras de respuesta de presión arterial que sí reporta. La resta entre la tasa de respuesta con angiotensina II (69.9%) y con placebo (23.4%) da un aumento absoluto de 46.5 puntos porcentuales. Su inverso corresponde a un número necesario a tratar de 3 (calculado como 2.15 y redondeado hacia arriba): basta con tratar a 3 pacientes con angiotensina II, en lugar de placebo, para lograr una respuesta adicional de presión arterial a las 3 horas, dicho como frecuencia natural, alrededor de 1 de cada 3 pacientes tratados logra ese beneficio adicional gracias al fármaco. Expresada como razón de tasas, la proporción de respuesta con angiotensina II fue casi tres veces la del placebo (69.9% dividido entre 23.4%, aproximadamente 3.0). Este cálculo dimensiona el efecto hemodinámico del fármaco, pero no debe interpretarse como una medida de beneficio en supervivencia, desenlace en el que el ensayo no demostró diferencia significativa.
Conclusión
Con base en el desenlace primario y en el desenlace de mortalidad, la angiotensina II aumentó de forma significativa la proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de presión arterial media a las 3 horas, sin demostrar una reducción significativa de la mortalidad a 28 días. La angiotensina II eleva la presión arterial en el shock vasodilatador resistente a vasopresores, pero no demostró reducir la mortalidad. El estudio demuestra un efecto hemodinámico significativo y consistente con la reducción del requerimiento de otros vasopresores, pero no permite concluir que la angiotensina II mejore la supervivencia de los pacientes con este tipo de choque.