Referencia y registro
Javier A. Neyra firma como primer autor, mientras la correspondencia recae en Matthieu Legrand, del Departamento de Anestesia y Cuidados Perioperatorios de la Universidad de California en San Francisco. El trabajo apareció en The Lancet Respiratory Medicine en 2026, una de las revistas de mayor influencia en medicina respiratoria y cuidados críticos, con un factor de impacto de 32.8 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; se publicó en línea el 23 de marzo de 2026. El ensayo, llamado TIGRIS, está registrado como NCT03901807, inscrito en 2019, antes de reclutar al primer paciente. Aquí conviene detenerse en un punto delicado. Lo financió Spectral Medical, la misma empresa que fabrica el ensayo de actividad de endotoxina con el que se selecciona a los pacientes y que comercializa la terapia puesta a prueba. El financiador participó en el diseño, la conducción, la interpretación de los datos y la redacción del informe, aunque declara no haber intervenido en la recolección ni en el análisis de los datos. Varios autores, incluido el autor principal John A. Kellum, son empleados actuales o antiguos de Spectral Medical y poseen acciones de la compañía, y el estadístico recibió honorarios de la empresa por realizar el análisis. Es un vínculo económico estrecho entre quien fabrica el producto y quienes evalúan su eficacia, y pesa al leer los resultados.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos, de 18 años o más, con shock séptico endotóxico, un subtipo de shock séptico caracterizado por endotoxina circulante alta y fallo de varios órganos. Para entrar debían tener hipotensión que requiriera noradrenalina por encima de 0.05 mcg/kg/min durante al menos dos horas, reanimación previa con más de 30 mL/kg de líquidos, infección documentada o sospechada con antibióticos, disfunción multiorgánica y, de forma central, una actividad de endotoxina entre 0.60 y 0.89 unidades. Esa actividad se mide con un ensayo cuyo resultado va de 0.00 a 1.00; el tramo de 0.60 a 0.89 se considera alto pero tratable, mientras que un valor de 0.90 o más se juzga extremo e imposible de cuantificar con fiabilidad, además de superar la capacidad de adsorción del cartucho. Los pacientes procedían de Estados Unidos y su distribución por raza y etnia fue similar a la de la población estadounidense, con cerca de un 69% de personas blancas. La intervención consistió en añadir hemoadsorción con polimixina B mediante el cartucho TORAYMYXIN PMX-20R, un dispositivo extracorpóreo relleno de fibras de poliestireno a las que la polimixina B está unida de forma covalente; la endotoxina se adhiere a esa polimixina y queda atrapada en el cartucho mientras la sangre depurada regresa al paciente. Se aplicaron dos sesiones de 90 a 120 minutos, separadas unas 22 horas, a través de una máquina de hemodiálisis o de reemplazo renal continuo, con un flujo sanguíneo de 80 a 120 mL/min, acceso venoso central mediante un catéter de doble luz de 12 o 14 French y anticoagulación con heparina no fraccionada durante cada sesión. El comparador fue el tratamiento estándar solo, ajustado a las guías de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis. El desenlace primario fue la mortalidad a 28 días, y la hipótesis era que la polimixina B la reduciría en esta población tan seleccionada.
Diseño metodológico
Se trata de un ensayo de fase 3, multicéntrico, realizado en 19 hospitales académicos y comunitarios de Estados Unidos, aleatorizado, controlado, abierto y de diseño bayesiano. Los pacientes se asignaron en proporción 2 a 1 a polimixina B o a control, con aleatorización por bloques estratificada por centro y una secuencia gestionada por una organización externa, lo que reduce el riesgo de manipular la asignación. El rasgo que distingue a este ensayo es su marco bayesiano. En lugar de partir de cero, incorporó de forma preespecificada la información de un subgrupo tratable del ensayo previo EUPHRATES como una distribución previa, es decir, una estimación de partida que después se actualiza con los datos nuevos. Para no confiar en exceso en esa evidencia histórica, la ponderó al 75%, descontando una cuarta parte de su precisión. El resultado no se expresa con el valor p habitual, sino como probabilidad posterior de beneficio, una medida en una escala de 0 a 100% que resume cuánta evidencia favorece que la terapia reduzca la mortalidad; el umbral de éxito se fijó de antemano en al menos un 95%. El ser abierto es inevitable en un ensayo de dispositivo, pero introduce riesgo de sesgo de desempeño; para atenuarlo, los equipos de investigación estaban separados de los equipos asistenciales y los desenlaces eran objetivos. El cálculo previó unos 150 pacientes evaluables para alcanzar un 80% de poder, y el análisis principal fue por intención de tratar. Con casi 35000 pacientes cribados entre EUPHRATES y TIGRIS para reunir apenas 336, el tamaño muestral refleja lo rara que es esta población tan definida.
Población estudiada
En TIGRIS se aleatorizaron 157 pacientes, 106 a polimixina B y 51 a control, y el análisis bayesiano combinó estos datos con los 179 del subgrupo tratable de EUPHRATES. Los grupos estaban bien equilibrados, con una edad media en torno a los 60 años y un predominio ligero de varones. La gravedad de partida era extrema: la puntuación APACHE-II rondaba los 32 puntos, y tanto la disfunción multiorgánica como el fallo de órganos según las escalas empleadas se situaban en rangos altos, coherentes con un shock avanzado. Estas escalas resumen en un número la disfunción de varios sistemas, de modo que a mayor puntuación, peor pronóstico; su valor tan elevado confirma que se seleccionó a los pacientes con más riesgo de morir. La actividad de endotoxina media fue de 0.74 en ambos grupos, dentro del tramo tratable buscado. Cerca del 92% recibía noradrenalina por encima de 0.1 mcg/kg/min, y la mayoría de los cultivos mostró bacterias gramnegativas, grampositivas o ningún crecimiento, lo que recuerda que la endotoxina también puede elevarse en infecciones no gramnegativas por traslocación intestinal. El ámbito fue la unidad de cuidados intensivos, y el reclutamiento se extendió entre el 30 de septiembre de 2019 y el 10 de abril de 2025, un periodo largo que refleja la dificultad de encontrar este endotipo. El seguimiento se completó a 90 días en todos los pacientes.
Desenlaces
El desenlace primario fue la mortalidad a 28 días, medida en la cohorte por intención de tratar. El desenlace secundario clave fue la mortalidad a 90 días, analizada con el mismo modelo bayesiano. Entre los secundarios adicionales figuraron la mortalidad a 14 días, el tiempo de supervivencia, los cambios en la presión arterial media y en la dosis de vasopresores entre los días 0 y 3, y la mortalidad en el subgrupo con noradrenalina por encima de 0.1 mcg/kg/min. Todos son desenlaces clínicamente importantes, encabezados por la mortalidad, el más duro y relevante en el shock séptico. La seguridad se evaluó comparando los eventos adversos surgidos con el tratamiento y todos los eventos adversos graves en la cohorte expuesta a cualquier cantidad de terapia.
Resultados
A 28 días murieron 41 de 106 pacientes con polimixina B, el 39%, frente a 23 de 51 en el grupo control, el 45%. Con el modelo ajustado por gravedad y la distribución previa ponderada al 75%, la probabilidad posterior de beneficio fue del 95.3%, justo en el umbral de éxito, con una razón de momios ajustada de 0.67 e intervalo creíble del 95% de 0.39 a 1.08. La reducción absoluta marginal del riesgo fue del 10.3%, que equivale a un número necesario a tratar de alrededor de 10, es decir, tratar a unos diez pacientes para evitar una muerte a 28 días. Conviene advertir que esta señal es frágil: solo superó el 95% cuando el peso sobre la distribución previa era del 72% o más y tras ajustar por gravedad, y el intervalo creíble todavía incluye el 1. La imagen cambia a 90 días, donde la señal se robustece. La probabilidad posterior de beneficio subió al 99.4%, con una razón de momios de 0.54 e intervalo de 0.32 a 0.87, que ya no cruza el 1; la reducción absoluta fue del 15.5% y el número necesario a tratar bajó a unos 7, cerca de 1 de cada 7. Este beneficio a 90 días se mantuvo incluso con distribuciones previas débiles o no informativas, y un modelo de supervivencia bayesiano lo confirmó con una razón de riesgos de 0.68 y una probabilidad de beneficio del 98.8%. En seguridad, hubo eventos adversos graves en 30 de 100 pacientes con polimixina B, el 30%, frente a 11 de 51 en el control, el 22%, una diferencia de 8 puntos porcentuales cuyo intervalo de confianza va de menos 22 a más 6, sin diferencia clara. Solo 2 eventos graves, el 2%, se atribuyeron a la intervención: una hipotensión grave probablemente relacionada con el cartucho y un sangrado por el catéter; ambos se resolvieron y los pacientes fueron dados de alta. La mortalidad a 14 días fue similar entre grupos, del 34% frente al 37%.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene fortalezas notables. Reunió una población biológicamente enriquecida con alto potencial de beneficio, replicando con cuidado las definiciones del estudio anterior; usó un marco bayesiano preespecificado y revisado por pares que incorpora la evidencia previa de forma transparente; y logró un seguimiento completo a 90 días en todos los pacientes. Frente a ello, pesan varias limitaciones. La primera y más importante es el conflicto de interés: el financiador fabrica el producto, varios autores son sus empleados con acciones y el estadístico cobró de la empresa, lo que obliga a leer los resultados con cautela. La segunda es metodológica: el diseño abierto propio de un ensayo de dispositivo introduce riesgo de sesgo, aunque los desenlaces objetivos y la separación de equipos lo atenúen. La tercera afecta a la interpretación bayesiana: la elección del peso del 75% sobre la distribución previa es subjetiva y, al usar una previa informativa favorable, aumenta el riesgo de error de tipo I en el análisis a 28 días, precisamente el desenlace primario y el más frágil. A esto se suma que los resultados no son generalizables más allá de este endotipo tan estrecho, que apenas uno de cada cuatro pacientes con shock séptico parece candidato a terapias contra la endotoxina, y que el tamaño muestral es modesto pese al enorme cribado.
Conclusión
En el shock séptico endotóxico, filtrar la endotoxina con polimixina B inclina la balanza hacia la supervivencia, con una señal tenue a los 28 días que se vuelve firme a los 90. El estudio demuestra, dentro de su marco bayesiano, una alta probabilidad de menor mortalidad tanto a 28 como a 90 días en una población muy seleccionada por actividad de endotoxina elevada y fallo multiorgánico, con un perfil de seguridad aceptable. No permite concluir que la terapia sirva a los pacientes con shock séptico en general, ni despeja la duda que introduce la fragilidad del resultado primario a 28 días.