Referencia y registro
Anna Meta Dyrvig Kristensen firma como primera autora, del Departamento de Cardiología del Copenhagen University Hospital, en Bispebjerg y Frederiksberg. El artículo se firma en nombre del grupo colaborativo Beta-Blocker Trialists' Collaboration y tiene tres autores de correspondencia: Borja Ibáñez, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III, en Madrid; Tomas Jernberg, del Hospital Danderyd, en Estocolmo; y Eva Irene Bossano Prescott, del Copenhagen University Hospital. Se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Apareció en versión electrónica el 9 de noviembre de 2025, aunque su edición impresa corresponde al número de febrero de 2026 de la revista. El metaanálisis está registrado en PROSPERO con el número CRD420251119176; los cinco ensayos que lo componen tienen sus propios registros en ClinicalTrials.gov: REBOOT (NCT03596385), REDUCE-AMI (NCT03278509), BETAMI (NCT03778554), DANBLOCK (NCT03646357) y CAPITAL-RCT (NCT01155635). La financiación provino en su totalidad de fuentes públicas y académicas, una por cada ensayo: el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III para REBOOT; el Consejo Sueco de Investigación, la Fundación Sueca del Corazón y el Pulmón, y la Región de Estocolmo para REDUCE-AMI; la Autoridad Regional de Salud del Sureste de Noruega y el Consejo de Investigación de Noruega para BETAMI; la Fundación Danesa del Corazón y la Fundación Novo Nordisk para DANBLOCK; y el Instituto de Investigación para el Desarrollo de la Producción de Kioto para CAPITAL-RCT. Ninguna de estas fuentes es el fabricante de un betabloqueador, porque los fármacos empleados, bisoprolol, metoprolol y carvedilol, son moléculas genéricas sin patente vigente, y los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño, la recolección de datos, el análisis, la interpretación ni la redacción del manuscrito. En cuanto a conflictos de interés, ni Kristensen, ni Ibáñez, ni Prescott declaran vínculos económicos relevantes; Jernberg reporta una beca de investigación de Merck Sharp and Dohme a su institución, el Instituto Karolinska, sin relación con este trabajo. Otros coautores declaran honorarios de consultoría o conferencias con distintas farmacéuticas, como Dan Atar, vinculado a Amarin, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb y Medtronic, y Sigrun Halvorsen, con honorarios de AstraZeneca, ninguno relacionado directamente con los betabloqueadores estudiados.
Pregunta de investigación (PICO)
La población fueron adultos con un infarto de miocardio reciente, dentro de los 14 días previos a la aleatorización aunque el límite varió entre 7 y 14 días según el ensayo, y una fracción de eyección ventricular izquierda conservada, de al menos 50%, sin ninguna otra indicación para recibir un betabloqueador. Los pacientes procedían de España, Suecia, Noruega, Dinamarca, Italia, Japón, Estonia y Nueva Zelanda; no se recogió información sobre raza o etnia. La intervención fue el tratamiento oral con un betabloqueador, con el tipo y la dosis decididos por el médico tratante en cuatro de los cinco ensayos, con predominio de bisoprolol, en el 47.3% de los pacientes tratados, y metoprolol, en el 45.7%, salvo en el CAPITAL-RCT, donde todos los pacientes recibieron carvedilol, iniciado en dosis bajas y aumentado progresivamente hasta un objetivo de 20 mg al día. El comparador fue no recibir betabloqueador, con el resto de la atención habitual sin restricciones. El desenlace fue el compuesto de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca. La hipótesis de partida era que el betabloqueador reduciría este desenlace compuesto frente a no administrarlo. Se trata de un metaanálisis preplanificado de datos individuales de pacientes, que combinó cinco ensayos clínicos aleatorizados, abiertos, multicéntricos, de grupos paralelos y de superioridad. Multicéntrico significa que participaron numerosos centros hospitalarios en distintos países, lo que favorece que los resultados sean más representativos de la práctica real. Abierto quiere decir que tanto el paciente como el equipo médico sabían qué tratamiento se administraba, sin ocultamiento. Superioridad implica que el objetivo era demostrar que el betabloqueador era mejor que no administrarlo, no que fuera equivalente ni que no fuese inferior. La arquitectura específica del metaanálisis y de los ensayos que lo componen se detalla en el siguiente apartado.
Diseño metodológico
Cada uno de los cinco ensayos incluidos tuvo un diseño paralelo, es decir, cada paciente fue asignado a un único grupo de tratamiento durante todo el seguimiento, a diferencia de un diseño cruzado en el que un mismo paciente pasa por ambas intervenciones. El presente trabajo es, en sí mismo, un metaanálisis de datos individuales de pacientes: en lugar de combinar solo los resultados publicados de cada ensayo, los investigadores reunieron la base de datos completa de cada paciente de los cinco estudios y la analizaron como si fuera un único ensayo grande, mediante un modelo de Cox de efectos fijos estratificado por ensayo. La aleatorización dentro de cada ensayo individual fue evaluada con la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo (RoB 2) y se calificó de bajo riesgo en los cinco estudios, con secuencias de asignación generadas al azar y ocultas hasta la inclusión del paciente, sin diferencias basales que sugirieran un problema en el proceso. El carácter abierto de los ensayos introduce un riesgo de sesgo de desempeño, porque tanto el paciente como el médico sabían qué recibía cada uno, lo que pudo influir en decisiones de manejo concomitante; este riesgo se atenúa porque el infarto y la insuficiencia cardiaca fueron adjudicados por un comité ciego en cuatro de los cinco ensayos, y porque entre el 11 y el 18% de los pacientes cruzaron de grupo a los 6 y 12 meses, lo que tendería a diluir cualquier diferencia real entre grupos hacia la nulidad. El metaanálisis no tuvo un cálculo de tamaño de muestra propio, dado que combinó datos ya recolectados de cinco ensayos existentes; cada ensayo individual, sin embargo, careció de potencia suficiente para evaluar por separado desenlaces como la muerte o la insuficiencia cardiaca, lo que fue precisamente la motivación para agrupar los datos. La potencia estadística conjunta no se reporta como un valor único, al tratarse de un análisis combinado y no de un ensayo con cálculo muestral previo. El análisis se realizó por intención de tratar, es decir, cada paciente se analizó según el grupo al que fue asignado originalmente, con independencia de si recibió o no el tratamiento asignado durante el seguimiento.
Población estudiada
Se incluyeron 17,801 pacientes: 8831 (49.6%) asignados a recibir un betabloqueador y 8970 (50.4%) a no recibirlo. Los criterios de inclusión, comunes a los cinco ensayos, exigían un infarto de miocardio reciente, con o sin elevación del segmento ST, y una fracción de eyección conservada; el umbral exacto varió entre ensayos, de al menos 40% en REBOOT, BETAMI, DANBLOCK y CAPITAL-RCT, y de al menos 50% exclusivamente en REDUCE-AMI, aunque este metaanálisis restringió el análisis a los pacientes con una fracción de eyección de al menos 50% en todos los ensayos. Los criterios de exclusión compartidos fueron cualquier indicación de betabloqueador distinta a la prevención secundaria del infarto, como la insuficiencia cardiaca o la fibrilación auricular; cualquier contraindicación al fármaco; y la falta de consentimiento informado o de cooperación esperada durante el seguimiento. Cada ensayo añadió criterios propios, como evidencia clínica de insuficiencia cardiaca o Killip igual o mayor a II, valvulopatía grave, o el uso previo de un desfibrilador implantable. Las características basales estuvieron bien equilibradas entre los grupos: la edad mediana fue de 62 años (rango intercuartílico, 55 a 71) en ambos, el 20.7% eran mujeres, el 8.1% había tenido un infarto previo, el 2.0% tenía fibrilación auricular, el 45.7% presentó un infarto con elevación del segmento ST y el 94.4% recibió una intervención coronaria percutánea. Esta similitud entre grupos indica que la aleatorización logró equilibrar bien factores pronósticos como la edad y la extensión del infarto, que influyen directamente en el riesgo de nuevos eventos cardiovasculares. La distribución por país fue similar entre grupos: España aportó alrededor de un tercio de los pacientes, Suecia junto con Estonia y Nueva Zelanda cerca de un 28%, Noruega un 14%, Dinamarca un 13%, Italia un 9% y Japón un 4%. El reclutamiento se realizó en centros hospitalarios de estos ocho países; el periodo de reclutamiento agregado para el conjunto del metaanálisis no se reportó. El seguimiento tuvo una duración mediana de 3.6 años (rango intercuartílico, 2.3 a 4.6), sin que se describa un seguimiento adicional posterior al cierre del estudio.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca, elegido por su relevancia clínica y para mantener consistencia con un metaanálisis previo del mismo grupo en pacientes con fracción de eyección levemente reducida. Cada uno de sus tres componentes se analizó también como desenlace secundario individual. Otros desenlaces secundarios, disponibles solo en los ensayos que los recogieron, fueron la muerte cardiaca, la revascularización coronaria no planificada y las arritmias ventriculares malignas, incluido el paro cardiaco resucitado; los tres son clínicamente relevantes porque reflejan progresión de la enfermedad coronaria o inestabilidad eléctrica del corazón, aunque con menor peso individual que el compuesto primario. Todos estos desenlaces son clínicos duros, no subrogados, porque miden directamente la supervivencia y la morbilidad del paciente y no un marcador intermedio. La insuficiencia cardiaca se diagnosticó durante la hospitalización en todos los ensayos, y también en consulta ambulatoria en BETAMI y DANBLOCK. Los desenlaces de seguridad fueron el accidente cerebrovascular isquémico y el bloqueo auriculoventricular avanzado; el infarto y la insuficiencia cardiaca fueron adjudicados de forma independiente y ciega por un comité en todos los ensayos salvo REDUCE-AMI.
Resultados
Con una mediana de seguimiento de 3.6 años, el desenlace primario ocurrió en 717 de 8831 pacientes (8.1%) con betabloqueador frente a 748 de 8970 (8.3%) sin él (hazard ratio, 0.97; IC 95%, 0.87 a 1.07; P=0.54), sin diferencia entre grupos. Al no alcanzar significancia estadística, no corresponde calcular la reducción absoluta ni relativa del riesgo, ni un NNT. Dos análisis de sensibilidad confirmaron esta ausencia de efecto: un metaanálisis en dos etapas con modelo de efectos aleatorios (hazard ratio, 0.97; IC 95%, 0.88 a 1.07) y un modelo de Cox ajustado por edad, sexo, tipo de infarto índice y ensayo (hazard ratio, 0.96; IC 95%, 0.87 a 1.07); los resultados se mantuvieron similares al excluir el ensayo REDUCE-AMI, cuyos desenlaces no fueron adjudicados de forma ciega (hazard ratio, 0.97; IC 95%, 0.86 a 1.10). Un análisis de referencia limitado a los primeros 12 meses de seguimiento tampoco mostró diferencia (hazard ratio, 0.88; IC 95%, 0.74 a 1.05). Entre los componentes individuales del desenlace primario tampoco hubo diferencias: la muerte por cualquier causa ocurrió en el 3.8% frente al 3.6% (hazard ratio, 1.04; IC 95%, 0.89 a 1.21), el infarto de miocardio en el 4.1% frente al 4.5% (hazard ratio, 0.89; IC 95%, 0.77 a 1.03), y la insuficiencia cardiaca en el 0.8% frente al 1.0% (hazard ratio, 0.87; IC 95%, 0.64 a 1.19). Entre los desenlaces secundarios adicionales, la muerte cardiaca fue numéricamente más frecuente con betabloqueador (1.3% frente a 1.0%; hazard ratio, 1.26; IC 95%, 0.94 a 1.70), aunque el intervalo de confianza cruza la unidad y no permite afirmar una diferencia real; la revascularización coronaria no planificada (5.0% frente a 4.9%; hazard ratio, 1.03; IC 95%, 0.88 a 1.20) y las arritmias ventriculares malignas (0.3% frente a 0.4%; hazard ratio, 0.71; IC 95%, 0.37 a 1.34) tampoco mostraron diferencias significativas. En seguridad, el accidente cerebrovascular isquémico ocurrió en el 1.3% de los pacientes con betabloqueador frente al 1.0% sin él; como la asunción de riesgos proporcionales no se cumplió para este desenlace, el efecto se estimó como una diferencia en el tiempo libre de eventos a 3 años, de 2.6 días a favor del grupo sin betabloqueador (IC 95%, -0.73 a 4.4 días), un intervalo que incluye el cero y por tanto no es significativo. El bloqueo auriculoventricular avanzado fue igual de frecuente en ambos grupos (0.8% en cada uno; hazard ratio, 1.03; IC 95%, 0.73 a 1.44). No se reportan abandonos del tratamiento asignado como tales, más allá del cruce entre grupos ya mencionado; la pérdida a seguimiento fue mínima, inferior al 1% en todos los ensayos y grupos. Los análisis de subgrupos preespecificados, según sexo, edad, tipo de infarto, hipertensión, diabetes, fibrilación auricular y uso previo de betabloqueador, mostraron un efecto consistentemente neutro en todos los estratos, sin interacciones relevantes; en particular, la interacción entre sexo y efecto del betabloqueador hallada en el ensayo REBOOT no se confirmó en este metaanálisis conjunto. Un análisis adicional, no aleatorizado y por tanto expuesto a confusión por indicación, comparó dosis y tipos específicos de betabloqueador frente a no recibirlo: una dosis superior a la mediana se asoció con más eventos (hazard ratio, 1.53; IC 95%, 1.24 a 1.89), pero los propios autores atribuyen este hallazgo a una mayor carga de comorbilidad o riesgo basal en quienes recibieron dosis más altas, y no a un efecto causal de la dosis.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan tres: el tamaño muestral logrado al combinar datos individuales de casi 18,000 pacientes de cinco ensayos, muy superior al de cualquiera de ellos por separado; la calificación de bajo riesgo de sesgo en la herramienta Cochrane RoB 2 para los cinco estudios incluidos; y la consistencia de los resultados a través de múltiples análisis de sensibilidad, subgrupos, países y tipos de betabloqueador. Entre las limitaciones, también agrupables en tres, están el carácter abierto de todos los ensayos, que introduce riesgo de sesgo de desempeño y se refleja en el cruce de tratamiento entre grupos ya descrito; la falta de adjudicación ciega de eventos en uno de los cinco ensayos, REDUCE-AMI, mitigada con un análisis de sensibilidad que lo excluyó y obtuvo resultados similares; y la heterogeneidad en la definición de algunos desenlaces, como la insuficiencia cardiaca, entre los distintos ensayos, aunque los autores intentaron armonizarlas cuando fue posible. La validez interna es alta gracias a la aleatorización adecuada, la adjudicación ciega mayoritaria y el análisis por intención de tratar. La validez externa tiene matices: una proporción sustancial de los pacientes evaluados para BETAMI y DANBLOCK, cerca de la mitad, fue excluida por tener alguna indicación establecida de betabloqueador, como fibrilación auricular, hipertensión no controlada o insuficiencia cardiaca, de modo que los hallazgos no aplican a esa población. Además, los pacientes fueron mayoritariamente europeos y japoneses, y solo una minoría eran mujeres, lo que también limita la generalización a poblaciones más diversas.
Conclusión
Tras el infarto con fracción de eyección conservada, el betabloqueador no evitó la muerte, el reinfarto ni la insuficiencia cardiaca. El estudio demuestra que, en este contexto clínico, añadir un betabloqueador no reduce el desenlace compuesto de muerte, infarto o insuficiencia cardiaca frente a no administrarlo, con hallazgos consistentes en cada uno de sus componentes por separado. No permite concluir que el betabloqueador sea perjudicial, ni evaluar su efecto en pacientes con alguna indicación adicional para el fármaco, como la insuficiencia cardiaca o la fibrilación auricular, que quedaron excluidos del análisis.