Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Stephen J. Nicholls. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. El ensayo, llamado BROADWAY, se publicó electrónicamente el 7 de mayo de 2025 y está registrado como NCT05142722. Lo financió en su totalidad NewAmsterdam Pharma, la empresa fabricante del obicetrapib, que además participó en el diseño y la conducción del ensayo, incluida la recolección de datos, en colaboración con el comité académico directivo; el análisis estadístico primario lo realizó una organización de investigación por contrato, MedPace, junto con un estadístico académico. Aquí hay un matiz importante sobre los conflictos de interés: el autor último y principal, Michael H. Davidson, es director ejecutivo de NewAmsterdam Pharma, y varios coautores, entre ellos Marc Ditmarsch, John Kastelein, Danielle Curcio, Annie Neild, Douglas Kling y Andrew Hsieh, son empleados de la compañía, algunos con opciones sobre acciones. El propio primer autor, Nicholls, declara ser consultor de NewAmsterdam Pharma además de mantener numerosos contratos de investigación y consultorías con otras farmacéuticas del área de lípidos y enfermedad cardiovascular. Otros coautores, como Alberico Catapano, también declaran consultorías con múltiples compañías farmacéuticas del sector.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o hipercolesterolemia familiar heterocigota, en tratamiento con dosis máximas toleradas de terapia hipolipemiante, con un colesterol LDL de 100 mg/dl o más, o un colesterol no HDL de 130 mg/dl o más, o bien con un colesterol LDL de 55 a 100 mg/dl, o un colesterol no HDL de 85 a 130 mg/dl, más al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. El estudio se realizó en 188 centros de China, Europa, Japón y Estados Unidos. Del total, el 73.6% de los pacientes del grupo de obicetrapib y el 76.7% del grupo placebo eran de raza blanca, un 18.5% y 17.8% de raza asiática, y un 6.6% y 4.6% de raza negra. La intervención fue obicetrapib oral, 10 mg una vez al día durante 365 días, añadido al tratamiento hipolipemiante de base. El comparador fue placebo idéntico, también añadido al tratamiento de base; se pidió a los pacientes no iniciar ni modificar otros fármacos hipolipemiantes durante el ensayo. El desenlace principal fue el cambio porcentual del colesterol LDL desde el inicio hasta el día 84, medido de forma directa por ultracentrifugación preparativa. La hipótesis planteada fue de superioridad: que el obicetrapib redujera más el colesterol LDL que el placebo. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multinacional, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad y de grupos paralelos, con asignación 2:1 a favor del obicetrapib.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, con cada paciente recibiendo una sola estrategia durante los 365 días de tratamiento. La proporción de asignación 2:1, en lugar de la habitual 1:1, es una elección frecuente cuando se busca caracterizar mejor la seguridad del fármaco activo con un número menor de pacientes en el grupo placebo. El artículo no detalla el método concreto de generación de la secuencia de aleatorización más allá de mencionar que se hizo de forma centralizada. El diseño doble ciego, con placebo idéntico y evaluadores de resultados de laboratorio sin conocimiento de la asignación, ofrece un bajo riesgo de sesgo de desempeño y de detección, relevante porque el desenlace principal es un valor de laboratorio y no un desenlace clínico. El tamaño de muestra se calculó para detectar una diferencia de 30 puntos porcentuales en el cambio de colesterol LDL con un poder mayor al 90%, lo que exigía al menos 2280 pacientes; previendo un 5% de abandono, la meta se fijó en 2400 y se superó con 2530 aleatorizados. El poder estadístico mayor al 90% significa que, de existir una diferencia real de esa magnitud, el estudio tenía más de nueve posibilidades entre diez de detectarla, un margen amplio acorde con lo que suele observarse con los inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol. El análisis primario se hizo por intención de tratar, incluyendo a todos los aleatorizados con independencia de la adherencia, con imputación múltiple para los datos faltantes por eventos terminales o por otras causas. Se usó una secuencia fija y prespecificada de pruebas para controlar el error de tipo uno entre los desenlaces secundarios jerarquizados, mientras que los desenlaces exploratorios no se ajustaron por múltiples comparaciones, algo que el propio artículo advierte al presentar esos resultados.
Población estudiada
Se aleatorizaron 2530 pacientes entre diciembre de 2021 y agosto de 2023, 1686 a obicetrapib y 844 a placebo. Los criterios de exclusión clave, además de los ya descritos, comprendían un evento cardiovascular en los 3 meses previos, insuficiencia cardiaca en clase funcional III o IV de la New York Heart Association, hipertensión grave no controlada, hipercolesterolemia familiar homocigota, diabetes no controlada con hemoglobina glicosilada de 10% o más, y enfermedad hepática activa. Las características basales fueron similares entre los grupos: la edad media fue de 65 años, el 34% eran mujeres, el 38% tenía diabetes, el 89% tenía enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y el 17% hipercolesterolemia familiar heterocigota. La mayoría (91%) recibía estatinas, el 70% de ellos en dosis de alta intensidad, el 27% recibía ezetimiba y solo el 4% un inhibidor de PCSK9, lo que describe una población ya tratada de forma intensiva pero que no alcanzaba sus metas de LDL. El colesterol LDL basal medio fue de 98 mg/dl, similar en ambos grupos. El 11.5% de los pacientes discontinuó el tratamiento del ensayo antes de tiempo, sobre todo por eventos adversos (4.4%) o decisión propia (3.6%), y un 5.3% no completó el ensayo por pérdida de seguimiento, retiro del consentimiento o muerte.
Desenlaces
El desenlace principal fue el cambio porcentual del colesterol LDL entre el inicio y el día 84, comparando obicetrapib con placebo; es un desenlace subrogado, un marcador de laboratorio que se usa como sustituto de un beneficio clínico que este ensayo no estaba diseñado para demostrar. Los desenlaces secundarios incluyeron el mismo cambio porcentual del LDL en otros momentos del seguimiento, y los niveles de apolipoproteína B, colesterol no HDL, colesterol total y triglicéridos; también se exploró, sin ajuste formal por múltiples comparaciones, la proporción de pacientes que alcanzaba metas de LDL menores de 40, 55 y 70 mg/dl, y la aparición de eventos cardiovasculares adjudicados por un comité que desconocía la asignación. La seguridad se evaluó mediante eventos adversos generales, alteraciones de las enzimas hepáticas y musculares, diabetes de nueva aparición o empeoramiento del control glucémico, y deterioro de la función renal, todos definidos de forma explícita y vigilados de manera activa en cada visita.
Resultados
El cambio porcentual medio del colesterol LDL al día 84 fue de −29.9% con obicetrapib frente a 2.7% con placebo, una diferencia entre grupos de −32.6 puntos porcentuales (IC 95%, −35.8 a −29.5; p<0.001). El colesterol LDL absoluto promedio al día 84 fue de 62.8 mg/dl con obicetrapib frente a 92.3 mg/dl con placebo. El efecto se mantuvo durante todo el tratamiento, aunque se atenuó algo hacia el día 365, con una diferencia de −24.0 puntos porcentuales, posiblemente por la discontinuación del fármaco en algunos pacientes. Entre los desenlaces exploratorios, la proporción de pacientes que alcanzó un LDL menor de 55 mg/dl al día 84 fue del 51.0% con obicetrapib frente al 8.0% con placebo, y menor de 70 mg/dl, del 68.4% frente al 27.5%; estas cifras no se sometieron a ajuste formal por comparaciones múltiples. El obicetrapib también redujo la apolipoproteína B (diferencia de −18.9 puntos porcentuales al día 84) y el colesterol no HDL (−29.4 puntos), aumentó de forma marcada el colesterol HDL (136.3 puntos porcentuales) y la apolipoproteína A1 (43.2 puntos), y redujo modestamente los triglicéridos (−7.8 puntos); estos cambios en el colesterol HDL, sin embargo, no tienen hasta ahora una traducción clínica demostrada. Los eventos cardiovasculares, un desenlace exploratorio para el que el ensayo no tenía poder estadístico suficiente, ocurrieron en el 4.2% de los pacientes con obicetrapib frente al 5.2% con placebo (razón de riesgo 0.79; IC 95%, 0.54 a 1.15), un intervalo que cruza el 1 y que no permite afirmar beneficio cardiovascular alguno. En seguridad, los eventos adversos en general fueron similares entre grupos (59.7% frente a 60.8%), al igual que los eventos adversos graves (12.5% frente a 13.9%) y la diabetes de nueva aparición o el empeoramiento del control glucémico, que de hecho fue numéricamente menos frecuente con obicetrapib (35.1% frente a 40.0%). La hipertensión fue algo más frecuente con obicetrapib (4.9% frente a 3.9%), un efecto de clase ya descrito con otros inhibidores de esta proteína, aunque no se acompañó de cambios significativos en la presión arterial medida de forma ambulatoria. No hubo diferencias relevantes en las enzimas hepáticas o musculares ni en la función renal.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas claras: un tamaño de muestra amplio y bien calculado para su objetivo, una medición directa y rigurosa del colesterol LDL por ultracentrifugación, confirmada con métodos alternativos, y un seguimiento completo de la seguridad durante todo el año de tratamiento. Las limitaciones se agrupan también en tres. La primera y más importante es el conflicto de interés estructural: el patrocinador, fabricante único del fármaco, participó en el diseño y la recolección de datos, y el autor principal es su director ejecutivo, mientras que varios coautores son empleados de la compañía con opciones sobre acciones, lo que exige leer los resultados con cautela adicional, aunque el análisis estadístico primario corrió a cargo de una organización externa. La segunda es que el desenlace principal es subrogado: una reducción del colesterol LDL, por marcada que sea, no equivale a una reducción demostrada de eventos cardiovasculares, algo que el propio artículo reconoce y que remite a un ensayo de desenlaces cardiovasculares todavía en curso. La tercera es la escasa diversidad demográfica de la muestra, con predominio de participantes de raza blanca, lo que limita la generalización de los hallazgos. La validez interna del resultado de laboratorio es alta, gracias al cegamiento y a la medición directa del LDL; la validez externa sobre el beneficio clínico queda, por ahora, sin establecer.
Cálculos derivados del artículo
Las siguientes medidas no las ofrece el artículo como tales; se derivan de las proporciones de pacientes que sí reporta para los objetivos exploratorios de colesterol LDL, sin que estas cifras hayan recibido ajuste formal por comparaciones múltiples. Para alcanzar un LDL menor de 55 mg/dl al día 84, partiendo de un 51.0% con obicetrapib frente a un 8.0% con placebo, la diferencia absoluta es de 43.0 puntos porcentuales, lo que arroja un número necesario a tratar de aproximadamente 3 pacientes para que uno adicional alcance esa meta de LDL, es decir, alrededor de 1 de cada 3. Para alcanzar un LDL menor de 70 mg/dl, con un 68.4% frente a un 27.5%, la diferencia absoluta es de 40.9 puntos, con un número necesario a tratar de aproximadamente 2 a 3 pacientes. Estas cifras describen con qué facilidad el obicetrapib ayuda a cumplir una meta de laboratorio, no cuántos eventos cardiovasculares evita, algo que este ensayo no estaba diseñado para responder y que el intervalo de confianza del desenlace cardiovascular exploratorio, al cruzar el 1, tampoco permite afirmar.
Conclusión
En pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica o hipercolesterolemia familiar heterocigota que ya recibían dosis máximas toleradas de tratamiento hipolipemiante, añadir obicetrapib redujo el colesterol LDL con significancia estadística, un 29.9% frente a un aumento del 2.7% con placebo. El estudio no demuestra, ni fue diseñado para demostrar, que esta reducción se traduzca en menos eventos cardiovasculares: el hallazgo exploratorio en ese sentido no alcanzó significancia estadística. El obicetrapib baja mucho el colesterol LDL, pero todavía no ha demostrado que baje también el riesgo cardiovascular.