Referencia y registro
Primer autor: François Lamontagne, quien firma como autor para correspondencia junto con Neill K. J. Adhikari. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 15 de junio de 2022. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT03680274.
El ensayo se financió con una beca de 2,878,000 dólares estadounidenses de la Lotte and John Hecht Memorial Foundation, una fundación filantrópica privada sin relación con la industria farmacéutica. Nova Biomedical Canada aportó de forma gratuita glucómetros y tiras reactivas a los centros que los solicitaron, un apoyo material menor y ajeno al producto estudiado. La vitamina C empleada en los centros de Canadá y Nueva Zelanda se compró a Mylan, un fabricante de genéricos, como cualquier otro insumo del ensayo, sin que existiera una relación de patrocinio. No hay, por tanto, un fabricante interesado en el resultado del estudio.
En cuanto a conflictos de interés, ninguno de los autores declaró vínculos económicos relevantes con la vitamina C. Los dos autores para correspondencia, François Lamontagne y Neill Adhikari, declararon estar involucrados como investigadores en otros ensayos de vitamina C, entre ellos uno en pacientes con covid-19 y su rol como codirectores del dominio de vitamina C en el ensayo REMAP-CAP, una implicación científica más que económica que igualmente hicieron constar por transparencia. Adhikari recibió además un apoyo en especie de Baxter Healthcare para otra beca de investigación, ajeno a la vitamina C. Otros coautores declararon consultorías u honorarios de laboratorios como Bayer, Pfizer, Roche o Baxter, pero todos vinculados a otros ensayos, principalmente cardiovasculares, sin relación con el producto ni la pregunta de este estudio.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 años o más con sepsis probada o sospechada como diagnóstico principal, que llevaban 24 horas o menos en la unidad de cuidados intensivos y recibían un vasopresor. Los pacientes procedían de 35 unidades de cuidados intensivos médico-quirúrgicas de adultos en Canadá, Francia y Nueva Zelanda; la raza o etnia no se reportó.
Intervención. Vitamina C intravenosa en dosis de 50 mg por kilogramo de peso, disuelta en 50 ml de dextrosa al 5% o solución salina, infundida en 30 a 60 minutos cada 6 horas durante hasta 96 horas, es decir, 200 mg por kilogramo al día, con un máximo de 16 dosis, mientras el paciente permaneciera en cuidados intensivos.
Comparador. Una infusión de placebo idéntica en apariencia, con la misma solución base (dextrosa al 5% o solución salina), preparada por personal de farmacia ajeno al cuidado clínico del paciente para preservar el cegamiento.
Desenlace. Un compuesto de muerte o disfunción orgánica persistente al día 28, entendida esta última como la necesidad de vasopresores, ventilación mecánica invasiva o una nueva terapia de reemplazo renal.
Hipótesis. Que la vitamina C en dosis alta reduciría el riesgo de morir o de quedar con disfunción orgánica persistente, mitigando el daño tisular inducido por el estrés oxidativo propio de la sepsis.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, internacional, doble ciego, controlado con placebo, y de superioridad. Multicéntrico e internacional porque se realizó en 35 unidades de tres países, lo que favorece la representatividad. Doble ciego significa que ni los pacientes, ni los médicos, ni el personal del ensayo ni los estadísticos sabían qué recibía cada paciente, lo que reduce al mínimo el sesgo de desempeño y de detección. De superioridad porque buscaba demostrar que la vitamina C era mejor que el placebo.
Diseño metodológico
El diseño fue de grupos paralelos, con dos brazos simultáneos e independientes.
La aleatorización se hizo en proporción 1:1, estratificada por centro, mediante un sistema centralizado por internet con bloques permutados de tamaño variable y no revelado; es un método robusto, con bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento fue completo, hasta el nivel de los estadísticos, lo que confiere al ensayo un riesgo muy bajo de sesgo de desempeño y de detección, una fortaleza metodológica notable frente a otros ensayos de la misma pregunta que fueron abiertos.
El tamaño de muestra se calculó asumiendo un riesgo del desenlace primario del 50% en el grupo control, con base en un ensayo previo en una población similar; se necesitaban 385 pacientes por grupo para un poder del 80% y detectar una diferencia absoluta de 10 puntos porcentuales, con un error tipo I bilateral de 0.05. Se planeó reclutar 400 por grupo para compensar retiros y pérdidas de seguimiento, y finalmente se aleatorizaron 872 pacientes, más de los previstos. El poder del 80% significa que, de existir en verdad esa diferencia de 10 puntos, el estudio tenía ocho de cada diez posibilidades de detectarla; es un poder más modesto que el 90% habitual en otros ensayos grandes, lo que deja algo más de margen para un resultado falso negativo, aunque no afecta la interpretación de un resultado positivo como el que se obtuvo. El análisis fue por intención de tratar, es decir, cada paciente se analizó según el grupo asignado; el comité de seguridad revisó dos análisis intermedios planeados y recomendó continuar el ensayo sin que los investigadores conocieran los resultados parciales.
Población estudiada
Se aleatorizaron 872 pacientes: 435 a vitamina C y 437 a placebo. Nueve no aportaron datos al análisis principal, ocho porque no cumplían los criterios de elegibilidad tras una revisión ciega por el comité directivo y uno porque retiró el consentimiento; la población de intención de tratar quedó en 863 pacientes, 429 con vitamina C y 434 con placebo.
Los criterios de inclusión fueron: adultos de 18 años o más, con 24 horas o menos en cuidados intensivos, con infección probada o sospechada como diagnóstico principal, y en tratamiento con un vasopresor. Los criterios de exclusión fueron: contraindicaciones a la vitamina C, haber recibido ya vitamina C intravenosa abierta, o una expectativa de muerte o de retiro del soporte vital dentro de las siguientes 48 horas.
Las características basales fueron similares entre los grupos. La edad media fue de 65 años, con una puntuación APACHE II media de 24.2 frente a 24.1, que valora la gravedad de 0 a 71, con cifras más altas indicando mayor riesgo de muerte; y una puntuación SOFA media de 10.2 frente a 10.1, que valora la disfunción de seis órganos de 0 a 24, con cifras más altas indicando mayor disfunción. Los focos de infección más frecuentes fueron el pulmonar y el gastrointestinal o intraabdominal. Cerca del 8% de los pacientes tenían covid-19 confirmado o sospechado, una proporción algo mayor en el grupo de vitamina C (8.6% frente a 6.0%), diferencia que no alcanzó significancia pero que conviene tener presente. El nivel basal de vitamina C en sangre fue, en promedio, de 20.6 frente a 19.1 μmol por litro, cifras cercanas al límite inferior del rango normal (13.6 a 32.9), lo que sugiere que buena parte de los pacientes no partía de una deficiencia franca del micronutriente.
El estudio se realizó en 35 unidades de cuidados intensivos médico-quirúrgicas de Canadá, Francia y Nueva Zelanda. El reclutamiento se extendió del 14 de noviembre de 2018 al 19 de julio de 2021, un periodo que incluyó la pandemia de covid-19; el protocolo se modificó para permitir la inclusión de pacientes con esa infección, y el tamaño de muestra se ajustó para preservar el número originalmente previsto de pacientes sin covid-19. El seguimiento del desenlace primario fue a 28 días, con una evaluación adicional de mortalidad y calidad de vida a los 6 meses.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de muerte o disfunción orgánica persistente al día 28, esta última definida como la necesidad de vasopresores, ventilación mecánica invasiva o una nueva terapia de reemplazo renal; se eligió así para abordar el problema del riesgo competitivo entre morir y sufrir disfunción orgánica.
Los desenlaces secundarios incluyeron los días libres de disfunción orgánica en cuidados intensivos hasta el día 28; la mortalidad a 28 días y a 6 meses; la calidad de vida a los 6 meses, medida con el cuestionario EQ-5D-5L, que evalúa movilidad, cuidado personal, actividades habituales, dolor y ansiedad o depresión en cinco niveles de gravedad; la puntuación SOFA en distintos días; y marcadores biológicos de disoxia tisular, inflamación y daño endotelial. Todos son relevantes, aunque los biomarcadores son desenlaces subrogados, no clínicos directos.
La seguridad se evaluó con tres desenlaces preespecificados por su asociación previa con la vitamina C: la lesión renal aguda en estadio 3, la hemólisis aguda y la hipoglucemia, además del registro de todo evento adverso grave inesperado.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 191 de 429 pacientes (44.5%) del grupo de vitamina C frente a 167 de 434 (38.5%) del grupo placebo: razón de riesgo de 1.21 (IC 95%, 1.04 a 1.40; p=0.01), un resultado que muestra más muerte o disfunción orgánica con la vitamina C, no menos. Al ajustar por las características basales preespecificadas (edad, sexo, puntuación APACHE II, uso basal de glucocorticoides y tiempo desde el ingreso a cuidados intensivos hasta la aleatorización), la razón de riesgo se atenuó a 1.15 (IC 95%, 0.90 a 1.47), un intervalo que ya cruza la unidad; este matiz no cambia el resultado del análisis principal preespecificado, pero sí indica que la magnitud del efecto es menos precisa de lo que sugiere el análisis no ajustado.
Cada componente del compuesto apuntó en la misma dirección desfavorable para la vitamina C, aunque por separado ninguno alcanzó significancia: la muerte a 28 días fue del 35.4% frente al 31.6% (razón de riesgo, 1.17; IC 95%, 0.98 a 1.40), y la disfunción orgánica persistente del 9.1% frente al 6.9% (razón de riesgo, 1.30; IC 95%, 0.83 a 2.05). La mortalidad a 6 meses también fue numéricamente mayor con vitamina C (45.8% frente a 43.4%; razón de riesgo, 1.14; IC 95%, 0.93 a 1.39), sin alcanzar significancia. Los días libres de disfunción orgánica, las puntuaciones SOFA seriadas, los biomarcadores de inflamación y daño endotelial, y la calidad de vida a los 6 meses no difirieron de forma relevante entre los grupos.
En cuanto a la seguridad, la lesión renal aguda en estadio 3 fue prácticamente idéntica entre los grupos (37.8% frente a 37.9%) y no hubo ningún caso de hemólisis aguda en ninguno de los dos brazos. La hipoglucemia fue algo más frecuente con vitamina C (6.1% frente a 5.1%), sin alcanzar significancia. Hubo un evento adverso grave en el grupo de vitamina C, una reacción anafiláctica que el investigador consideró posiblemente relacionada con la infusión, y un episodio de hipoglucemia grave y prolongada en otro paciente del mismo grupo que motivó una enmienda al protocolo para reforzar la vigilancia de la glucemia en varios centros. Ningún paciente abandonó el ensayo por un evento adverso; los nueve pacientes excluidos del análisis lo fueron por criterios de elegibilidad o retiro de consentimiento, no por toxicidad.
Los análisis de subgrupos preespecificados, según edad, sexo, fragilidad, definición estricta de choque séptico, riesgo de muerte predicho por cuartiles y nivel basal de vitamina C, no mostraron ningún efecto de subgrupo creíble tras una evaluación formal con un instrumento diseñado para ese fin; la dirección del efecto se mantuvo, en general, desfavorable a la vitamina C en la mayoría de los estratos, incluidos los pacientes con mayor gravedad basal, donde inicialmente se esperaba el mayor beneficio.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. El cegamiento completo hasta el nivel de los estadísticos, algo infrecuente y que reduce al mínimo el sesgo de desempeño y detección; un desenlace primario objetivo, compuesto para evitar el sesgo del riesgo competitivo entre morir y sobrevivir con disfunción orgánica; y una alta adherencia al protocolo, con más del 96% de los pacientes recibiendo al menos el 90% de las dosis programadas.
Las limitaciones se agrupan en tres. La primera es que el efecto se atenuó y perdió significancia en el análisis ajustado por covariables basales, lo que introduce cierta incertidumbre sobre la magnitud exacta del daño, aunque no sobre su dirección, que fue consistente en todos los componentes del compuesto y en la mortalidad a 6 meses. La segunda es que no se recogió información sobre los patógenos específicos ni sobre la adecuación de la antibioticoterapia, aunque el cegamiento hace poco probable que existieran diferencias sistemáticas de manejo entre los grupos. La tercera es la representatividad: los pacientes procedían de países de altos ingresos, mientras que la carga de sepsis es mayor en países de ingresos bajos y medios, donde no hay garantía de que el resultado se replique igual. El artículo no describe desviaciones de protocolo relevantes distintas de las nueve exclusiones postaleatorización ya señaladas, todas ellas anteriores a la primera dosis salvo un caso.
Cálculos derivados del artículo
El siguiente cálculo no lo proporciona el artículo; se derivó a partir de las cifras del desenlace primario para expresar el daño en una escala más intuitiva que la razón de riesgo.
Partiendo de un 44.5% de eventos con vitamina C frente a un 38.5% con placebo, el aumento absoluto del riesgo es de 6.0 puntos porcentuales. Su inverso arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 17: por cada 17 pacientes con sepsis y vasopresores tratados con esta dosis alta de vitamina C en lugar de placebo, cabe esperar un caso adicional de muerte o disfunción orgánica persistente a los 28 días, es decir, alrededor de 1 de cada 17.
Conclusión
En adultos con sepsis que reciben vasopresores en cuidados intensivos, la vitamina C intravenosa en dosis alta aumentó, en vez de reducir, el riesgo de morir o de quedar con disfunción orgánica persistente. La vitamina C intravenosa en dosis alta no ayuda, y probablemente hace daño. El estudio demuestra, con significancia estadística, que esta dosis alta de vitamina C aumenta el riesgo de morir o de quedar con disfunción orgánica persistente a los 28 días frente a placebo, sin ningún beneficio compensatorio en la calidad de vida, la mortalidad a 6 meses o los marcadores biológicos de la enfermedad. No permite concluir cuál es el mecanismo del daño, que quedó sin explicación en los análisis de biomarcadores.