Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Sanjit S. Jolly. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. El ensayo, llamado CLEAR, se publicó electrónicamente el 17 de noviembre de 2024 y está registrado como NCT03048825. Lo financiaron el Canadian Institutes of Health Research, Boston Scientific y el Population Health Research Institute de la Universidad McMaster, que además coordinó el ensayo, recolectó y conservó todos los datos y realizó los análisis. La espironolactona es un fármaco genérico, sin fabricante único interesado en el resultado; Boston Scientific, que sí contribuyó a financiar el estudio, es un fabricante de stents coronarios y su aporte se vincula al componente del programa de investigación sobre el stent SYNERGY incluido en el mismo ensayo, no al fármaco aquí evaluado. Los financiadores no participaron en el diseño ni en la conducción del ensayo. En cuanto a conflictos de interés, Jolly declara ser consultor de varias empresas de dispositivos para intervencionismo coronario, como Asahi Intecc, Penumbra, ShockWave Medical y Teleflex, además de una beca institucional de Boston Scientific, ninguno de estos vínculos relacionado con la espironolactona. El coautor Bertram Pitt, investigador histórico de los antagonistas de la aldosterona, declara numerosas consultorías con farmacéuticas del área, entre ellas Bayer HealthCare, que comercializa el antagonista de la aldosterona finerenona, y varias empresas que desarrollan nuevos fármacos de esta misma clase. El autor principal, Salim Yusuf, no declara ningún conflicto de interés.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos con infarto de miocardio sometidos a intervención coronaria percutánea: inicialmente solo pacientes con infarto con elevación del segmento ST, y desde abril de 2020 también pacientes con infarto sin elevación del ST de alto riesgo, definido por al menos uno de los siguientes factores, fracción de eyección ventricular izquierda del 45% o menos, diabetes mellitus, enfermedad coronaria multivaso, infarto previo o edad mayor de 60 años. El estudio se realizó en 104 centros de 14 países, sobre todo de Europa y Norteamérica. La proporción de pacientes de raza blanca fue del 91%, con una representación baja de otros grupos raciales y étnicos, así como de mujeres, frente a la carga real de la enfermedad en el mundo. La intervención fue espironolactona oral, 25 mg al día sin ajuste de dosis, añadida al tratamiento habitual, mantenida hasta el fin del seguimiento o hasta su discontinuación. El comparador fue placebo idéntico, también añadido al tratamiento habitual. El ensayo tuvo además un segundo brazo factorial de colchicina frente a placebo, cuyos resultados se reportan por separado; ambos factores se probaron de forma independiente y no se detectó interacción relevante entre ellos (p=0.23 y p=0.80 según el desenlace). Los dos desenlaces principales fueron el compuesto de muerte cardiovascular o insuficiencia cardiaca nueva o que empeora, contado como el número total de eventos, y el compuesto de la primera aparición de infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca nueva o que empeora, o muerte cardiovascular. La hipótesis planteada fue de superioridad: que la espironolactona, sumada al tratamiento habitual, redujera estos desenlaces frente a no recibirla. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado internacional, iniciado por los investigadores, multicéntrico, doble ciego, de superioridad, con un diseño factorial de dos por dos. Doble ciego significa que pacientes, médicos, recolectores de datos y evaluadores de los desenlaces desconocían la asignación. La arquitectura factorial se explica en el diseño.
Diseño metodológico
El diseño factorial de dos por dos asigna a cada paciente, de forma independiente, a recibir o no espironolactona y a recibir o no colchicina, lo que genera cuatro combinaciones posibles pero permite analizar cada fármaco por separado frente a su ausencia, siempre que no exista interacción entre ellos; esa ausencia de interacción se confirmó para ambos desenlaces principales. La aleatorización se hizo con bloques permutados en un sistema computarizado centralizado, estratificada según el centro y el tipo de infarto, con asignación 1:1:1:1, lo que ofrece un bajo riesgo de sesgo de selección. El carácter doble ciego, con todas las partes implicadas ignorando la asignación, reduce de forma notable el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, incluida la evaluación del desenlace de insuficiencia cardiaca, que depende en parte del juicio clínico. El tamaño de muestra se recalculó una vez durante el estudio: el cálculo inicial preveía 4000 pacientes para un poder del 80% con una reducción relativa del riesgo del 25%, pero un análisis ciego intermedio en 2020 mostró una incidencia de eventos menor a la esperada, por lo que la muestra se amplió a 7000 pacientes para mantener un poder del 80%, ampliación decidida sin conocer los efectos del tratamiento. Aun así, la incidencia de eventos en 2023 seguía por debajo de lo previsto, lo que llevó a mantener dos desenlaces principales pero repartir el error tipo uno entre ambos, 4% para el primero y 1.85% para el segundo. El poder estadístico final estimado fue del 84% para detectar una reducción relativa del riesgo del 31.5% en el primer desenlace principal y del 80% para una reducción del 26% en el segundo. El análisis fue por intención de tratar, es decir, cada paciente se analizó en el grupo al que fue asignado, con un modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado por centro y tipo de infarto para el segundo desenlace principal, y un modelo condicional de tiempos de espera de Prentice-Williams-Peterson, que permite contar eventos recurrentes, para el primero.
Población estudiada
Se aleatorizaron 7062 pacientes, 3537 a espironolactona y 3525 a placebo. Además de los criterios ya descritos, se excluyó a menores de edad, mujeres embarazadas o en lactancia sin anticoncepción, pacientes con presión sistólica menor de 90 mmHg, diarrea activa, intolerancia o contraindicación a la espironolactona, necesidad de un antagonista de la aldosterona por otra indicación, cirrosis o enfermedad hepática grave, uso de ciertos fármacos que interactúan con la espironolactona, aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min o potasio sérico mayor de 5.0 mEq/L. Las características basales fueron similares entre los grupos, lo que confirma una aleatorización lograda: la edad media rondó los 61 años, el 20.4% eran mujeres, el 18.5% tenía diabetes, y casi todos los pacientes (95.1%) tenían un infarto con elevación del ST; solo el 0.8% tenía insuficiencia cardiaca previa, lo que describe una población de bajo riesgo basal de insuficiencia cardiaca, precisamente el escenario donde el beneficio de un antagonista de la aldosterona es menos seguro que en la insuficiencia cardiaca establecida. La mediana de tiempo entre el inicio del infarto y la aleatorización fue de 26.8 horas, y entre la aleatorización y la primera dosis del fármaco, de 2.1 horas. El reclutamiento se extendió del 1 de febrero de 2018 al 8 de noviembre de 2022. La mediana de seguimiento fue de 3.00 años (rango intercuartílico, 2.14 a 3.71); el 28.0% de los pacientes del grupo de espironolactona y el 24.4% del grupo placebo discontinuaron el tratamiento del ensayo antes de tiempo.
Desenlaces
El primer desenlace principal fue el compuesto de muerte cardiovascular o insuficiencia cardiaca nueva o que empeora, contabilizado como número total de eventos, incluyendo los recurrentes en un mismo paciente. El segundo desenlace principal fue el compuesto de la primera aparición de infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca nueva o que empeora, o muerte cardiovascular, analizado como tiempo hasta el primer evento. Ambos comparten cerca del 57% de sus eventos, lo que justificó repartir entre ellos el error estadístico permitido en lugar de tratarlos como independientes. Los desenlaces secundarios clave fueron el compuesto de muerte cardiovascular, insuficiencia cardiaca o arritmia ventricular clínicamente significativa; la muerte cardiovascular sola; y el compuesto de insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular; también se registraron la presión arterial y la función renal. Todos son desenlaces clínicamente relevantes, sin desenlaces subrogados entre los principales. La seguridad se evaluó mediante hiperpotasemia, definida como potasio sérico mayor de 5.5 mmol por litro, un compuesto renal de muerte de causa renal, diálisis, trasplante renal o caída sostenida de al menos 40% en la tasa de filtración glomerular estimada, y los componentes individuales de estos desenlaces de seguridad.
Resultados
Ninguno de los dos desenlaces principales mostró diferencia. En el primero, hubo 183 eventos (1.7 por 100 pacientes-año) con espironolactona frente a 220 (2.1 por 100 pacientes-año) con placebo, con una razón de riesgo ajustada por el riesgo competitivo de muerte no cardiovascular de 0.91 (IC 95%, 0.69 a 1.21; p=0.51); el análisis no ajustado por riesgo competitivo arrojó un resultado similar (razón de riesgo 0.89; IC 95%, 0.73 a 1.08; p=0.23). En el segundo, el evento ocurrió en 280 de 3537 pacientes (7.9%) con espironolactona y en 294 de 3525 (8.3%) con placebo, con una razón de riesgo ajustada de 0.96 (IC 95%, 0.81 a 1.13; p=0.60). Ninguno de los componentes individuales, muerte cardiovascular (3.2% frente a 3.3%), infarto recurrente (3.0% frente a 3.0%) o ictus (1.4% frente a 1.2%), mostró diferencia significativa; la insuficiencia cardiaca nueva o que empeora fue numéricamente menos frecuente con espironolactona (1.6% frente a 2.4%; razón de riesgo 0.77; IC 95%, 0.51 a 1.16), pero el intervalo de confianza cruza el 1, así que no puede afirmarse un efecto real. La mortalidad por cualquier causa tampoco difirió (4.7% frente a 5.0%). Un análisis por tratamiento recibido, que excluyó a quienes discontinuaron el fármaco el mismo día de la aleatorización, mostró una tendencia algo más favorable a la espironolactona en ambos desenlaces principales (razón de riesgo 0.79 y 0.83, respectivamente), coherente con la hipótesis de que una mayor adherencia podría cambiar el resultado, aunque esto no deja de ser una observación exploratoria que debe confirmarse en un ensayo diseñado para probarla. Los análisis de subgrupos preespecificados fueron consistentes entre sí, sin ninguna señal de beneficio diferencial. En seguridad, la hiperpotasemia que obligó a suspender el fármaco fue más frecuente con espironolactona (1.1% frente a 0.6%; p=0.01), al igual que la ginecomastia (2.3% frente a 0.5%; p<0.001) y la sensibilidad mamaria (0.6% frente a 0.1%; p<0.001); ninguno de estos eventos fue grave ni obligó a hospitalización más allá de la propia suspensión del fármaco en los casos de hiperpotasemia. Los eventos adversos graves en conjunto (7.2% frente a 6.8%) y la caída sostenida de la función renal (0.9% frente a 1.1%) no difirieron de forma significativa. El grupo de espironolactona tuvo una presión arterial y una tasa de filtración glomerular ligeramente menores al año de seguimiento, diferencias pequeñas y consistentes con el efecto farmacológico esperado del fármaco, sin traducirse en más eventos renales graves.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del ensayo destacan tres: un tamaño de muestra grande, ajustado de forma prospectiva y ciega cuando la incidencia de eventos resultó menor de la esperada; un diseño doble ciego riguroso, con placebo idéntico y evaluadores de desenlaces sin conocimiento de la asignación; y una adherencia al principio de intención de tratar que preserva el balance logrado por la aleatorización. Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es que, pese a la ampliación de la muestra, la incidencia de eventos siguió siendo menor de la prevista, lo que no permite descartar un error de tipo dos, es decir, que exista un beneficio real que el estudio no tuvo poder para detectar; los propios autores señalan que, según los intervalos de confianza, no puede excluirse una reducción relativa del riesgo de hasta un 30%, que sería clínicamente relevante. La segunda es la tasa de discontinuación del fármaco, más alta de lo previsto, cercana al 28% en el grupo de espironolactona, lo que también resta poder estadístico y hace que el análisis por tratamiento recibido, aunque coherente con la hipótesis de un beneficio diluido, no deje de ser exploratorio. La tercera es la representatividad limitada: mujeres y algunos grupos raciales y étnicos estuvieron subrepresentados frente a la carga real de la enfermedad, con una población compuesta en un 91% por pacientes de raza blanca. La validez interna es alta gracias al cegamiento y al ajuste prospectivo de la muestra; la validez externa se ve limitada por esa composición demográfica y por tratarse, en su gran mayoría, de pacientes con infarto con elevación del ST de bajo riesgo de insuficiencia cardiaca.
Conclusión
En pacientes con infarto de miocardio tratados con intervención coronaria percutánea, añadir espironolactona de forma sistemática al tratamiento habitual no redujo, con significancia estadística, ni la muerte cardiovascular o la insuficiencia cardiaca nueva o que empeora, ni el compuesto más amplio de infarto, ictus, insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular. Tampoco hubo beneficio en ningún componente individual de estos desenlaces. Añadir espironolactona de rutina tras el infarto no reduce la muerte cardiovascular ni la insuficiencia cardiaca. El estudio no permite concluir que exista un subgrupo que se beneficie, y la hipótesis de que una mayor adherencia cambiaría el resultado queda abierta para futuros ensayos.