Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Jorrit S. Lemkes. El trabajo se publicó en New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 18 de marzo de 2019 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 11 de abril de ese año. El ensayo, llamado COACT, está registrado en el Registro Holandés de Ensayos como NTR4973. Lo financiaron con becas sin restricciones el Netherlands Heart Institute, Biotronik y AstraZeneca, sin que ninguno de los tres tuviera participación en el diseño, la conducción, el análisis de los datos ni la redacción del manuscrito. A diferencia de un ensayo farmacológico, aquí se puso a prueba una estrategia de manejo, el momento de realizar la angiografía coronaria, y no un fármaco ni un dispositivo patentado de una sola empresa, por lo que ningún financiador es propiamente el fabricante del producto evaluado. Conviene señalar, sin embargo, que Biotronik, uno de los financiadores, fabrica dispositivos de uso habitual en intervencionismo coronario, y que el último autor, van Royen, declara becas de investigación de Biotronik, Philips y Abbott, además de honorarios personales de Medtronic, vínculos con la industria de dispositivos cardiovasculares que, aunque no se relacionan con un producto único evaluado en este ensayo, resultan relevantes de declarar por el rol de coordinación del autor. Otro coautor, Vlachojannis, reporta becas de MicroPort Orthopedics y Daiichi Sankyo, ajenas al objeto del estudio. El resto de los autores no declara conflictos de interés relevantes.
Pregunta de investigación
La población fueron pacientes que habían sufrido un paro cardiaco extrahospitalario con ritmo inicial desfibrilable, que permanecían inconscientes tras el retorno de la circulación espontánea y que no mostraban signos de infarto con elevación del segmento ST en el electrocardiograma; se excluyó a quienes tenían choque hemodinámico persistente, una causa no coronaria evidente o sospechada del paro, disfunción renal grave o hemorragia intracraneal sospechada o confirmada. La raza o el grupo étnico no se reportó. El estudio se realizó en los Países Bajos. La intervención fue la angiografía coronaria inmediata, iniciada dentro de las 2 horas siguientes a la aleatorización, con intervención coronaria percutánea si estaba indicada según el criterio del equipo tratante, guiado por la puntuación SYNTAX de complejidad anatómica coronaria. El comparador fue la angiografía diferida hasta después de la recuperación neurológica, en general tras el alta de la unidad de cuidados intensivos, aunque se permitía adelantarla de forma urgente si el paciente presentaba choque cardiogénico, arritmias recurrentes potencialmente letales o isquemia recurrente durante la hospitalización. El desenlace principal fue la supervivencia a 90 días. La hipótesis fue que la angiografía inmediata sería superior a la diferida en supervivencia, con base en un metanálisis previo de estudios observacionales que sugería un beneficio considerable. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, de superioridad, de grupos paralelos, iniciado por los propios investigadores. Multicéntrico porque participaron 19 centros de los Países Bajos, lo que mejora la representatividad. Abierto porque tanto los pacientes como el equipo tratante conocían la estrategia asignada, a diferencia de un ensayo doble ciego en el que ninguno de los dos lo sabría. De superioridad porque buscó demostrar que la angiografía inmediata era mejor que la diferida.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, sin cruce planeado ni conglomerados, aunque en la práctica hubo cruces no planeados entre estrategias que se describen más adelante. La aleatorización se realizó en proporción de 1 a 1 mediante un sistema electrónico centralizado basado en la web, lo que ofrece un riesgo bajo de sesgo de selección al impedir que el investigador influyera en la asignación. El diseño abierto, sin cegamiento, introduce un riesgo relevante de sesgo de desempeño, porque el conocimiento de la estrategia asignada pudo influir en decisiones posteriores del equipo tratante, como el tipo de terapia antiplaquetaria utilizada, que de hecho difirió entre los grupos según reporta el propio artículo. El tamaño de muestra se calculó a partir de un metanálisis previo de 10 estudios observacionales que mostraba una supervivencia de 56% con angiografía inmediata frente a 32% con tratamiento convencional; se estimó que 251 pacientes por grupo darían un poder del 85% para detectar una diferencia de 40% entre una supervivencia esperada de 45% con angiografía inmediata y 32% con la diferida, cifra que se incrementó un 10% hasta 552 pacientes totales para compensar posibles pérdidas de seguimiento. El diseño fue adaptativo, es decir, permitía aumentar el tamaño de muestra si el beneficio observado en un análisis intermedio de los primeros 400 pacientes era menor al esperado pero aun así relevante; el comité de monitoreo de datos recomendó no aumentar la muestra. Sin embargo, la supervivencia real observada en ambos grupos, cercana al 65%, fue muy superior a la asumida en el cálculo original, lo que redujo la capacidad del ensayo para detectar diferencias más pequeñas que las inicialmente planteadas. El análisis incluyó a todos los pacientes aleatorizados, salvo el 2.5% en quienes se retiró de forma retroactiva el consentimiento informado, un enfoque cercano a la intención de tratar.
Población estudiada
Entre enero de 2015 y julio de 2018 se aleatorizó a 552 pacientes en 19 centros de los Países Bajos; tras excluir a quienes retiraron el consentimiento, quedaron disponibles datos de 538 pacientes (97.5%), 273 asignados a angiografía inmediata y 265 a diferida. Los criterios de exclusión, ya señalados, fueron los signos de infarto con elevación del ST, el choque hemodinámico persistente, una causa no coronaria evidente del paro, la disfunción renal grave y la hemorragia intracraneal sospechada o confirmada. Las características basales fueron similares entre los grupos: edad media de 65.7 años en el grupo inmediato y 64.9 en el diferido, con 79.0% de varones en el conjunto de la población; el paro fue presenciado en torno al 78% a 80% de los casos, con un tiempo mediano hasta el soporte vital básico de 2 minutos y hasta el retorno de la circulación espontánea de 15 minutos en ambos grupos. La puntuación de coma de Glasgow al ingreso fue de 3 sobre una escala de 3 a 15 en ambos grupos, es decir, el mínimo posible, lo que refleja que se trataba de pacientes profundamente comatosos; la puntuación APACHE IV, que va de 0 a 286 y en la que valores más altos indican mayor riesgo de muerte, fue de alrededor de 106 en ambos grupos, congruente con una población críticamente enferma. El estudio se realizó en el ámbito de cardiología y cuidados intensivos de 19 hospitales de los Países Bajos. El seguimiento del desenlace primario fue mediante entrevista telefónica o información del médico general a los 90 días, con evaluación adicional del estado neurológico al egreso de cuidados intensivos.
Desenlaces
El desenlace primario fue la supervivencia a 90 días, un desenlace clínicamente relevante y objetivo. Entre los numerosos desenlaces secundarios, la supervivencia a 90 días con buen desempeño cerebral o discapacidad leve a moderada, medida con la escala de categorías de desempeño cerebral que va de 1, buen desempeño, a 5, muerte, con valores más altos indicando peor pronóstico, es un desenlace clínicamente relevante centrado en el paciente. El daño miocárdico, cuantificado por troponina y creatina cinasa, la duración del soporte con catecolaminas, los marcadores de choque como el lactato, la duración de la ventilación mecánica y el tiempo hasta la temperatura objetivo son desenlaces subrogados o fisiológicos que reflejan gravedad y curso clínico más que un beneficio final. La recurrencia de taquicardia ventricular que requirió desfibrilación o cardioversión, el sangrado mayor según los criterios TIMI y la lesión renal aguda, clasificada con la escala AKIN de 0 a 3, donde valores más altos indican mayor gravedad de la falla renal, y la necesidad de terapia de reemplazo renal son desenlaces de seguridad clínicamente relevantes. La seguridad general se evaluó mediante estos mismos indicadores de sangrado y de función renal, sin un listado separado de eventos adversos.
Resultados
A los 90 días, 176 de 273 pacientes (64.5%) del grupo de angiografía inmediata estaban vivos, frente a 178 de 265 (67.2%) del grupo diferido (odds ratio, 0.89; IC95%, 0.62 a 1.27; p=0.51), sin diferencia significativa entre las estrategias; los análisis de sensibilidad confirmaron este resultado. Como el desenlace primario no alcanzó significancia estadística, el artículo no reporta ni corresponde calcular una reducción absoluta del riesgo ni un número necesario a tratar. La supervivencia con buen desempeño cerebral o discapacidad leve a moderada tampoco difirió: 62.9% con angiografía inmediata frente a 64.4% con la diferida (odds ratio, 0.94; IC95%, 0.66 a 1.31). El tiempo hasta alcanzar la temperatura objetivo fue mayor con angiografía inmediata que con la diferida (mediana de 5.4 horas frente a 4.7 horas; razón de medias geométricas, 1.19; IC95%, 1.04 a 1.36), un hallazgo secundario que sugiere que priorizar la angiografía pudo retrasar el inicio del manejo térmico. El sangrado mayor según criterios TIMI fue numéricamente menor con angiografía inmediata (2.6% frente a 4.9%; odds ratio, 0.51; IC95%, 0.20 a 1.30), sin alcanzar significancia estadística, al igual que la recurrencia de taquicardia ventricular (7.7% frente a 6.0%) y la necesidad de terapia de reemplazo renal (2.9% frente a 4.2%). El resto de los desenlaces secundarios, incluidos los marcadores bioquímicos de daño miocárdico y de choque, fueron similares entre los grupos. En los análisis de ocho subgrupos preespecificados, se sugirió heterogeneidad del efecto según la edad (p=0.007 para la interacción) y según el antecedente de enfermedad coronaria (p=0.009 para la interacción), sin que se identificara interacción en ningún otro subgrupo; al tratarse de análisis preespecificados pero secundarios en un ensayo con resultado primario neutro, estos hallazgos deben interpretarse como generadores de hipótesis y no como evidencia confirmatoria. En cuanto a los procedimientos, se realizó angiografía coronaria en 97.1% del grupo inmediato frente a 64.9% del grupo diferido, y hubo cruces entre estrategias: 13 pacientes asignados a angiografía inmediata terminaron recibiendo la estrategia diferida, y 3 asignados a la diferida recibieron angiografía urgente; entre los motivos de estos cruces se registró, según el material suplementario, una desviación de protocolo por la inclusión de un paciente con una puntuación de coma de Glasgow de 14, es decir, sin cumplir el criterio de coma profundo exigido para el ingreso, así como hallazgos posteriores a la aleatorización de causas no coronarias del paro, como hemorragia subaracnoidea, disección aórtica o rotura esplénica, que motivaron el cambio de estrategia sin excluir a esos pacientes del análisis por intención de tratar. El retiro del tratamiento de soporte vital ocurrió en 76 pacientes del grupo inmediato y 69 del grupo diferido, congruente con que la mayoría de las muertes se debieron a lesión neurológica y no a causas cardiacas. El abandono del ensayo por retiro de consentimiento afectó a 2.5% de los pacientes aleatorizados, sin relación con eventos adversos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan tres. Primero, es el primer ensayo aleatorizado que responde una pregunta hasta entonces solo estudiada con datos observacionales, que habían sugerido un beneficio mucho mayor de la angiografía inmediata; al aportar evidencia de mayor jerarquía, corrige una posible sobreestimación del efecto por sesgo de selección en los estudios previos, en los que probablemente se privilegiaba la angiografía inmediata en los pacientes con mejor pronóstico esperado. Segundo, el diseño con muestra adaptativa y análisis intermedio preespecificado añade rigor metodológico al permitir ajustar el tamaño si el efecto real resultaba menor al hipotetizado. Tercero, todos los procedimientos de angiografía e intervención coronaria percutánea fueron evaluados por un laboratorio central independiente, con personal que desconocía la asignación de grupo, lo que reduce el sesgo de detección en la clasificación de la enfermedad coronaria. Entre las limitaciones también hay tres. La primera es el diseño abierto, que permitió que el conocimiento de la estrategia asignada influyera en decisiones posteriores, como el uso de distintos antiagregantes plaquetarios entre los grupos, un riesgo de sesgo de desempeño reconocido por los propios autores. La segunda es que la supervivencia observada en ambos grupos fue muy superior a la asumida en el cálculo del tamaño de muestra, lo que redujo el poder estadístico del ensayo para detectar diferencias más modestas; el intervalo de confianza resultante no descarta un beneficio relativo de hasta 27% ni un daño relativo de hasta 38% con la angiografía inmediata. La tercera es que los resultados no se pueden extender a pacientes con choque persistente, disfunción renal grave o elevación del segmento ST, que fueron excluidos del ensayo, y que la recolección de datos de cribado solo se hizo durante la fase final del reclutamiento. La validez interna se apoya en la aleatorización centralizada y en la evaluación ciega de los procedimientos coronarios, aunque se debilita por el diseño abierto; la validez externa se limita a pacientes con ritmo inicial desfibrilable y sin elevación del ST, atendidos dentro del sistema de salud de los Países Bajos.
Conclusión
Con base en el desenlace primario y los desenlaces secundarios, ni la supervivencia a 90 días ni la supervivencia con buen desempeño neurológico mejoraron con una estrategia de angiografía coronaria inmediata frente a una diferida en pacientes reanimados de un paro cardiaco extrahospitalario sin elevación del segmento ST. Adelantar la angiografía coronaria no mejora la supervivencia tras un paro cardiaco extrahospitalario sin elevación del ST. El estudio no permite concluir que exista un beneficio de la angiografía inmediata sobre la diferida en esta población, ni extender estos hallazgos a pacientes con choque persistente, disfunción renal grave o infarto con elevación del segmento ST, que quedaron fuera del ensayo.