Referencia y registro
El primer autor es Holger Thiele. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 30 de octubre de 2017 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 21 de diciembre de ese año. El ensayo, llamado CULPRIT-SHOCK, está registrado como NCT01927549. Lo financió el 7º Programa Marco de la Unión Europea, junto con la Fundación Alemana de Investigación Cardíaca y la Sociedad Alemana de Cardiología, sin participación de las instituciones financiadoras en la conducción del ensayo; al comparar dos estrategias de intervención coronaria percutánea y no un fármaco o dispositivo de una sola marca, no hay un fabricante único vinculado al patrocinio. En cuanto a los conflictos de interés, el autor principal, Thiele, no declara vínculos relevantes; varios coautores sí los reportan, en especial Windecker, quien recibió apoyo de investigación de Biotronik, Boston Scientific, Bracco, Edwards Lifesciences, Medtronic, Terumo y St. Jude Medical, todos fabricantes de dispositivos usados en intervenciones coronarias, y Zeymer, quien recibió honorarios de conferencista de varias farmacéuticas y de Abiomed, fabricante del dispositivo de asistencia ventricular Impella empleado como soporte circulatorio en este mismo ensayo; otros coautores, como Landmesser, Piek, Noc y Montalescot, también declaran honorarios o becas de fabricantes de dispositivos o stents coronarios y de farmacéuticas cardiovasculares.
Pregunta de investigación
La población fueron pacientes con infarto de miocardio con elevación o sin elevación del segmento ST, complicado con choque cardiogénico, con enfermedad coronaria multivaso, definida como al menos dos vasos principales de 2 mm o más de diámetro con más de 70% de estenosis, y una lesión culpable identificable; el artículo no reporta datos de raza o etnia. El estudio se realizó en 83 centros europeos. La intervención fue la angioplastia coronaria percutánea limitada a la lesión culpable, con la opción de revascularizar después, en un procedimiento programado, las lesiones no culpables si persistía isquemia residual demostrada por pruebas no invasivas o por reserva de flujo fraccional, según los síntomas y el estado clínico y neurológico del paciente. El comparador fue la angioplastia multivaso inmediata, en la que se trataban en el mismo procedimiento todas las arterias principales con más de 70% de estenosis, incluidos los intentos de recanalizar oclusiones crónicas totales, con una dosis máxima recomendada de material de contraste de 300 ml. El desenlace fue el compuesto de muerte por cualquier causa o insuficiencia renal grave que requiriera terapia de reemplazo renal dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización. Los investigadores hipotetizaron que la angioplastia limitada a la lesión culpable produciría mejores resultados clínicos que la angioplastia multivaso inmediata. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, de superioridad, de grupos paralelos: multicéntrico porque se hizo en 83 centros de varios países europeos, lo que mejora la representatividad; abierto porque el tipo de procedimiento realizado es evidente para el equipo tratante y no admite ocultamiento; y de superioridad porque buscó demostrar que una estrategia era mejor que la otra.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, sin conglomerados, aunque en la práctica hubo cruces terapéuticos entre brazos que se analizan más adelante. La aleatorización se realizó de forma centralizada por internet, con bloques de cuatro o seis de tamaño cambiante y estratificación por centro, un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El ensayo fue abierto, sin cegamiento, porque la naturaleza del procedimiento, tratar una o varias arterias, es imposible de ocultar al equipo tratante; esto introduce un riesgo de sesgo de desempeño en el manejo general del choque cardiogénico, ya que implica una serie compleja de decisiones clínicas difíciles de estandarizar por completo. El cálculo de tamaño de muestra, con un diseño secuencial y un análisis intermedio planeado al 50% de los pacientes evaluables, estimó tasas de eventos del 38% en el grupo de lesión culpable y del 50% en el grupo multivaso, y calculó que se necesitarían 684 pacientes para un poder del 80% con un nivel alfa bilateral de 0.048; se aleatorizó a 706 pacientes, previendo hasta un 3% de retiros, por lo que se alcanzó el tamaño previsto. El análisis principal fue por intención de tratar, con análisis de sensibilidad por protocolo y según el tratamiento efectivamente recibido, ambos con resultados similares al principal.
Población estudiada
De 1075 pacientes con choque cardiogénico evaluados en los 83 centros, se aleatorizó a 706 (65.6%): 351 al grupo de angioplastia de la lesión culpable únicamente y 355 al grupo de angioplastia multivaso; el análisis principal incluyó a 344 y 341 pacientes, respectivamente, tras excluir a quienes no pudieron evaluarse por dificultades para obtener el consentimiento final. Los criterios de inclusión exigían un infarto de miocardio con choque cardiogénico, definido por presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg por más de 30 minutos o necesidad de catecolaminas para mantenerla en al menos 90 mm Hg, congestión pulmonar clínica y signos de mala perfusión de órganos, como alteración del estado mental, piel fría y húmeda, oliguria o lactato mayor de 2.0 mmol por litro; entre los criterios de exclusión estaban la reanimación cardiopulmonar por más de 30 minutos, la ausencia de actividad cardiaca intrínseca, el daño cerebral grave con pupilas fijas y dilatadas, la enfermedad de un solo vaso, una causa mecánica del choque, más de 12 horas desde el inicio del choque, edad mayor de 90 años, choque de causa no cardiaca, embolia pulmonar masiva, insuficiencia renal grave conocida y otra enfermedad concomitante grave con expectativa de vida menor de 6 meses. Las características basales fueron similares entre los grupos: edad mediana de 70 años en ambos, entre 75% y 78% de hombres, fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediana de 30% a 33%, y tres vasos afectados en cerca de 63% de los pacientes de cada grupo; el uso de soporte circulatorio mecánico, como balón de contrapulsación intraaórtico, dispositivos Impella, TandemHeart u oxigenación por membrana extracorpórea, fue similar entre brazos, en torno a 28% de los pacientes. El reclutamiento fue de abril de 2013 a abril de 2017. El seguimiento de los desenlaces clínicos se extendió hasta los 30 días posteriores a la aleatorización.
Desenlaces
El desenlace primario fue el compuesto de muerte por cualquier causa o insuficiencia renal grave que requiriera terapia de reemplazo renal dentro de los 30 días, esta última indicada por hiperkalemia, uremia grave, acidosis metabólica persistente o sobrecarga de volumen no tratable de otra forma; es un desenlace clínicamente relevante que combina mortalidad con una complicación grave de órgano. Los desenlaces secundarios clínicos incluyeron los componentes individuales del compuesto primario, el infarto de miocardio recurrente, la rehospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva y la revascularización repetida programada o urgente; otros desenlaces secundarios fueron el tiempo hasta la estabilización hemodinámica, el uso y la duración de catecolaminas, la duración de la estancia en cuidados intensivos, la puntuación SAPS II, que va de 0 a 163 puntos con valores más altos indicando mayor gravedad, y el uso y duración de la ventilación mecánica. Casi todos son clínicamente relevantes, salvo la puntuación SAPS II, que es un marcador compuesto de gravedad más que un desenlace en sí mismo. La seguridad se evaluó mediante el sangrado clasificado con la escala BARC, en la que el tipo 2 indica cualquier sangrado evidente y procesable, el tipo 3 sangrado con caída relevante de hemoglobina, transfusión o taponamiento cardiaco, y el tipo 5 sangrado mortal, además del accidente cerebrovascular.
Resultados
El desenlace primario fue menos frecuente con angioplastia de la lesión culpable únicamente: 45.9% (158 de 344 pacientes) frente a 55.4% (189 de 341 pacientes) con angioplastia multivaso (riesgo relativo, 0.83; IC 95%, 0.71 a 0.96; p=0.01). Este resultado se mantuvo en el análisis por protocolo, 44.8% frente a 55.1%, riesgo relativo 0.81, IC 95% 0.69 a 0.96, y en el análisis según tratamiento recibido. La muerte por cualquier causa, uno de los componentes del desenlace primario, también fue menor con la estrategia de lesión culpable únicamente: 43.3% frente a 51.6% (riesgo relativo, 0.84; IC 95%, 0.72 a 0.98; p=0.03), y fue el principal motor de la diferencia observada en el compuesto primario. La necesidad de terapia de reemplazo renal, el otro componente, no difirió de forma significativa: 11.6% frente a 16.4% (riesgo relativo, 0.71; IC 95%, 0.49 a 1.03; p=0.07). Entre los desenlaces secundarios, la revascularización programada o urgente repetida fue mucho más frecuente con la estrategia de lesión culpable únicamente, 21.5% frente a 3.8% (riesgo relativo, 7.43; IC 95%, 3.61 a 15.31), un resultado esperado porque en ese grupo las lesiones no culpables se dejaban para un segundo tiempo; el infarto recurrente, la rehospitalización por insuficiencia cardiaca y el accidente cerebrovascular fueron similares entre grupos. El sangrado clasificado como BARC 2, 3 o 5 fue numéricamente menor con la estrategia de lesión culpable únicamente, 16.6% frente a 22.0% (riesgo relativo, 0.75; IC 95%, 0.55 a 1.03; p=0.07), sin alcanzar significancia estadística, por lo que no corresponde calcular un número necesario para dañar en este caso. Se registró un cruce terapéutico relevante: 43 de 344 pacientes (12.5%) asignados a la lesión culpable únicamente terminaron recibiendo angioplastia multivaso, sobre todo por falta de mejoría hemodinámica o por hallazgo de nuevas lesiones tras tratar la culpable, y 32 de 341 (9.4%) asignados a angioplastia multivaso recibieron finalmente solo la lesión culpable; a pesar de estos cruces, los resultados del análisis según tratamiento recibido fueron consistentes con el análisis por intención de tratar. Los análisis de subgrupos preespecificados, por sexo, edad, diabetes, hipertensión, tipo de infarto, localización, infarto previo, número de vasos afectados y presencia de oclusión crónica total, mostraron un beneficio consistente de la estrategia de lesión culpable únicamente, sin interacción significativa en ninguno.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas están el diseño multicéntrico e internacional en 83 centros, que favorece la generalización; la inclusión de un grupo real de pacientes con oclusiones crónicas totales, a diferencia de ensayos previos en infarto estable que los excluían, lo que aumenta la validez externa en pacientes con choque cardiogénico; y la consistencia del beneficio en todos los subgrupos preespecificados. Entre las limitaciones, la falta de cegamiento expone a un sesgo de desempeño difícil de eliminar en el manejo complejo del choque cardiogénico; el cruce terapéutico entre brazos, cercano al 10% a 12% en cada dirección, pudo diluir en algún grado el contraste entre las dos estrategias, aunque los análisis de sensibilidad no mostraron diferencias relevantes; y algunos pacientes no pudieron evaluarse por dificultades para obtener el consentimiento informado final, un problema frecuente en ensayos con pacientes críticamente inestables. La validez interna es alta gracias a la aleatorización centralizada y a la consistencia entre los distintos análisis; la validez externa se ve reforzada por el carácter multicéntrico europeo, aunque los criterios estrictos de exclusión, como la reanimación prolongada o el daño cerebral grave, limitan su aplicación a los choques cardiogénicos menos extremos.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo, sino que se derivan de las cifras que este ofrece. A partir de las tasas del desenlace primario, 55.4% con angioplastia multivaso y 45.9% con angioplastia de la lesión culpable únicamente, la reducción absoluta del riesgo es de 9.5 puntos porcentuales, lo que da un número necesario a tratar de 11, el inverso de 0.095: por cada 11 pacientes con infarto y choque cardiogénico tratados inicialmente solo en la arteria culpable en lugar de con angioplastia multivaso inmediata, se evita una muerte o una diálisis por insuficiencia renal grave a los 30 días.
Conclusión
Con base en el desenlace primario, la angioplastia limitada a la lesión culpable, con la opción de revascularizar después las lesiones no culpables, demostró ser superior a la angioplastia multivaso inmediata para reducir la muerte o la insuficiencia renal grave a 30 días en pacientes con infarto de miocardio y choque cardiogénico. Revascularizar solo la arteria culpable redujo la muerte o la necesidad de diálisis frente a la revascularización multivaso inmediata. El estudio no permite concluir sobre desenlaces más allá de los 30 días ni sobre el sangrado o el accidente cerebrovascular, que no mostraron diferencias significativas entre las dos estrategias.