Referencia y registro
Lana A. Castellucci firma como primera autora y correspondiente, desde el Ottawa Hospital Research Institute de la Universidad de Ottawa, en Canadá; Gregoire Le Gal y Marc Rodger contribuyeron por igual como autores principales. El trabajo se publicó en NEJM, revista médica general de referencia internacional, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, en el número del 12 y 19 de marzo de 2026. El ensayo, llamado COBRRA, está registrado como NCT03266783. Un punto a favor sobre el financiamiento: se sostuvo con fondos públicos y académicos, los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, el Medical Research Future Fund de Australia, el Royal College of Surgeons de Irlanda y la red internacional de investigación en tromboembolismo venoso, sin participación de la industria; los financiadores no intervinieron en el diseño, la conducción ni el análisis. Al no depender de los fabricantes de ninguno de los dos anticoagulantes comparados, el estudio queda libre del sesgo de patrocinio. En las declaraciones individuales, la autora correspondiente refirió honorarios de Bayer, fabricante de rivaroxabán, y de Bristol-Myers Squibb y Pfizer, fabricantes de apixabán, pagados a su institución, una relación equilibrada con ambos brazos comparados.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más con enfermedad tromboembólica venosa aguda sintomática, definida como trombosis venosa profunda proximal de la extremidad inferior o embolia pulmonar segmentaria o más proximal. Se excluyeron quienes habían recibido anticoagulación terapéutica durante más de 72 horas antes de la inclusión, la insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml por minuto, cualquier contraindicación a uno de los fármacos, la hemorragia activa, el cáncer activo, el peso mayor de 120 kg, la hepatopatía Child-Pugh B o C, el embarazo o la lactancia y otra indicación de anticoagulación a largo plazo como la fibrilación auricular. La intervención fue apixabán a 10 mg dos veces al día durante 7 días seguidos de 5 mg dos veces al día. El comparador fue rivaroxabán a 15 mg dos veces al día durante 21 días seguidos de 20 mg al día. Ambos se administraron durante 3 meses. El desenlace primario fue la hemorragia clínicamente relevante, un compuesto de hemorragia mayor o hemorragia no mayor clínicamente relevante según la definición de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. La hipótesis fue de superioridad: que apixabán fuera más seguro. Se trató de un ECA internacional, pragmático, de grupos paralelos.
Diseño metodológico
El diseño fue PROBE, es decir, prospectivo, aleatorizado, abierto y con evaluación de desenlaces cegada. La asignación fue 1:1 mediante un sistema centralizado en línea con bloques permutados de tamaño variable, estratificada por insuficiencia renal, uso continuado de antiagregantes y centro. Al ser abierto, el paciente y el médico conocían el tratamiento, lo que puede introducir sesgo de determinación; para contenerlo, un comité central independiente adjudicó a ciegas todos los desenlaces, y conviene recordar que los eventos hemorrágicos evaluados son por definición manifiestos y exigen atención médica, lo que hace poco probable ese sesgo. El tamaño se calculó para un poder del 80%, esto es, un 80% de probabilidad de detectar el efecto si existe, capaz de identificar una reducción relativa del 33% del riesgo, asumiendo una tasa del 5.4% con apixabán frente al 8.1% con rivaroxabán, lo que exigía un mínimo de 1352 pacientes por grupo; se planificaron 2760. El análisis fue por intención de tratar.
Población estudiada
Se aleatorizaron 2760 pacientes en 32 centros de Canadá, Australia e Irlanda, 1370 a apixabán y 1390 a rivaroxabán; tras excluir a 60 después de la aleatorización, se analizaron 1345 y 1355 por intención de tratar. La edad media fue de 58.3 años y el 43.5% eran mujeres; alrededor del 10% declaró una raza distinta de la blanca. El 77.3% presentaba un evento no provocado, el 52.2% tenía trombosis venosa profunda aislada y el 47.8% embolia pulmonar con o sin trombosis. Las características basales quedaron bien equilibradas. El reclutamiento se extendió del 13 de diciembre de 2017 al 23 de enero de 2025, con visitas al ingreso, a las 2 semanas y a los 3 meses. El ámbito fue el manejo ambulatorio y hospitalario de la enfermedad tromboembólica venosa.
Desenlaces
El desenlace primario, de seguridad, fue la hemorragia clínicamente relevante, compuesto de hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante según la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. Los secundarios incluyeron los componentes por separado, la recurrencia sintomática de la enfermedad tromboembólica venosa, la muerte por hemorragia, la muerte por recurrencia, la muerte por cualquier causa y la adherencia. La seguridad adicional se resumió en los eventos adversos graves no relacionados con hemorragia ni trombosis.
Resultados
La hemorragia clínicamente relevante ocurrió en 44 de 1345 pacientes (3.3%) con apixabán frente a 96 de 1355 (7.1%) con rivaroxabán, con superioridad de apixabán (riesgo relativo 0.46; IC 95%, 0.33 a 0.65; p<0.001); el análisis ajustado fue concordante (RR 0.45; IC 95%, 0.32 a 0.64). La ventaja se sostuvo en los dos componentes: la hemorragia mayor fue del 0.4% frente al 2.4% (RR 0.16; IC 95%, 0.06 a 0.40) y la no mayor clínicamente relevante del 2.9% frente al 4.9% (RR 0.59; IC 95%, 0.40 a 0.86). No hubo muertes por hemorragia. La recurrencia de la enfermedad tromboembólica venosa fue prácticamente idéntica, 1.1% frente a 1.0% (RR 1.08; IC 95%, 0.52 a 2.23), aunque el ensayo no tenía potencia para este desenlace. La muerte por cualquier causa fue del 0.1% frente al 0.3%. Un matiz llamativo es que la adherencia completa fue menor con apixabán, 65.7% frente a 75.1%, y aun así sangró menos. La mayor parte de la diferencia hemorrágica se concentró en las primeras 3 semanas, cuando rivaroxabán se administra a una dosis un 50% superior a la de mantenimiento, lo que sugiere que el esquema de dosis podría explicar parte del efecto. Los hallazgos fueron consistentes en los subgrupos preespecificados.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son sólidas: comparación directa entre los dos anticoagulantes más usados, algo que faltaba; financiamiento público sin industria; adjudicación central cegada; muestra amplia y multinacional; y análisis por intención de tratar. Entre las limitaciones, el diseño abierto podría introducir sesgo de determinación, atenuado porque las hemorragias relevantes son manifiestas. El seguimiento se limitó a 3 meses, de modo que se desconoce si la diferencia persiste después. Se excluyeron poblaciones importantes, los pacientes con peso mayor de 120 kg, con cáncer activo y, en la práctica, buena parte de la diversidad racial, lo que limita la validez externa. El ensayo no tuvo potencia para la recurrencia, así que la aparente equivalencia antitrombótica debe leerse con prudencia. Los resultados no deben extrapolarse a la fibrilación auricular, al cáncer ni a la prevención secundaria prolongada.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no aparecen en el artículo y se derivan de sus cifras. Para el desenlace primario, la reducción absoluta del riesgo es de 7.1% menos 3.3%, es decir, unos 3.8 puntos porcentuales, lo que arroja un número necesario a tratar cercano a 27: por cada 27 pacientes tratados con apixabán en lugar de rivaroxabán durante 3 meses se evita una hemorragia clínicamente relevante. Para la hemorragia mayor, la reducción absoluta es de unos 2 puntos porcentuales, con un número necesario a tratar cercano a 50. Ambos cálculos corresponden a desenlaces que alcanzaron significancia estadística.
Conclusión
En la enfermedad tromboembólica venosa aguda, apixabán produjo menos hemorragia clínicamente relevante que rivaroxabán, con una eficacia antitrombótica similar. En pacientes con trombosis venosa profunda proximal o embolia pulmonar, apixabán a dosis estándar redujo a menos de la mitad la hemorragia clínicamente relevante frente a rivaroxabán durante los 3 meses de tratamiento, sin señal de mayor recurrencia, si bien el ensayo no estaba diseñado para comparar la eficacia antitrombótica y su validez se limita a la población incluida.