Referencia y registro
Ann Marie Navar firma como primera autora y también funge como autora de correspondencia, desde la División de Cardiología del Departamento de Medicina de la Universidad de Texas Southwestern, en Dallas. Christie M. Ballantyne, del Instituto del Corazón de Texas en el Baylor College of Medicine, en Houston, figura como último autor del grupo de investigadores CORALreef Lipids. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Apareció en versión electrónica el 5 de febrero de 2026. El ensayo, llamado CORALreef Lipids, está registrado como NCT05952856. Lo financió MSD (Merck & Co., con sede en Rahway, Nueva Jersey), el fabricante de enlicitide, que diseñó el protocolo junto con un comité científico asesor, proporcionó los resultados y los detalles metodológicos, y participó en la preparación, revisión y aprobación del manuscrito; dos autores representantes del patrocinador analizaron los datos, y un redactor médico empleado por la compañía dio apoyo editorial al primer borrador, aunque la decisión de enviar el artículo a publicación fue conjunta de todos los autores. Entre los conflictos de interés declarados, Navar reporta consultorías remuneradas con numerosas empresas del sector, entre ellas Merck, para la que dirige el comité directivo de un ensayo fase 3 de reducción lipídica, además de Amgen, Eli Lilly, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer y Silence Pharmaceuticals. Ballantyne declara un abanico igualmente extenso de consultorías, también con Merck, junto con Amgen, AstraZeneca, Regeneron y Sanofi, entre otras. Varios coautores, entre ellos Banka, Kourpanidis, Zhu, Zhang y Mendizabal, son empleados de MSD o de Merck & Co. y algunos poseen acciones de la compañía.
Pregunta de investigación
El estudio incluyó adultos de 18 años o más con antecedente de un evento cardiovascular aterosclerótico mayor (síndrome coronario agudo, infarto, revascularización coronaria, ictus isquémico, revascularización cerebrovascular o enfermedad arterial periférica con isquemia aguda de un miembro) y un colesterol LDL de 55 mg por decilitro o más, o bien personas sin ese antecedente pero con riesgo intermedio a alto de sufrir un primer evento, por ejemplo por hipercolesterolemia familiar heterocigota, diabetes, angina estable o un puntaje de calcio coronario de al menos 100 unidades Agatston, con un LDL de 70 mg por decilitro o más. Los participantes procedían de centros de América, Europa, Asia y África; el 53.9% se identificó como blanco, el 26.3% como asiático, el 8.7% como negro o afroamericano, y el 27.6% se identificó como de origen hispano o latino. La intervención fue enlicitide decanoato, un péptido macrocíclico oral inhibidor de PCSK9, a dosis de 20 mg una vez al día durante 52 semanas, tomado en ayunas por la mañana y seguido de al menos 30 minutos sin alimentos ni bebidas distintas del agua; la formulación incluye caprato de sodio, un potenciador de la absorción intestinal que el placebo no contenía. El comparador fue un placebo idéntico en apariencia, sin caprato de sodio, con la misma pauta de administración. El desenlace fue el cambio porcentual del colesterol LDL desde el valor basal. La hipótesis era de superioridad: que enlicitide reduciría más el LDL que el placebo. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado fase 3, multinacional, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad y de grupos paralelos. Multicéntrico, porque se realizó en numerosos centros de distintos países, lo que favorece que los resultados sean aplicables a poblaciones diversas. Doble ciego significa que ni los participantes ni el equipo investigador sabían qué tratamiento recibía cada persona. De superioridad, porque buscaba demostrar que enlicitide es mejor que el placebo, no que es igual o que no es peor.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada participante recibió un solo tratamiento durante todo el seguimiento, a diferencia de un diseño cruzado en el que recibiría ambos en secuencia. La aleatorización se hizo en proporción 2 a 1 a favor de enlicitide, estratificada según la función renal (tasa de filtrado glomerular estimada mayor o igual a 60, o menor, mililitros por minuto por 1.73 metros cuadrados), el uso basal de estatinas y la región geográfica; el artículo no detalla el método de generación de la secuencia de aleatorización, por lo que ese punto queda como No reportado, aunque la estratificación adecuada sugiere un riesgo de sesgo de selección bajo. El cegamiento doble ciego reduce el riesgo de sesgo de desempeño y de detección; el equipo reforzó esta protección enviando notificaciones al personal del sitio no solo cuando el LDL de un participante superaba un umbral preestablecido, sino también, de forma simulada, a algunos sitios cuyos participantes no lo superaban, precisamente para que el patrón de notificaciones no delatara el grupo asignado. El tamaño de muestra planeado era de 2760 participantes, para asegurar al menos 1500 personas expuestas a enlicitide durante unas 52 semanas asumiendo hasta 18% de abandono; el ensayo reclutó 2912, por lo que superó la cifra prevista y no hubo pérdida de poder por déficit de participantes. El poder estadístico calculado fue superior al 99%, con un nivel alfa unilateral de 0.025, lo que significa que la probabilidad de no detectar una diferencia real de la magnitud esperada era muy baja. El análisis fue por intención de tratar, en una población que incluyó a todos los aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco o placebo y contaban con datos basales, un enfoque que preserva el efecto de la aleatorización al analizar a los participantes según el grupo asignado, independientemente de si completaron el tratamiento.
Población estudiada
Se aleatorizaron 2912 participantes; tres fueron excluidos de todos los análisis por haberse inscrito por error en más de un ensayo de enlicitide, lo que dejó una población de intención de tratar de 2909 personas: 1940 asignadas a enlicitide y 969 a placebo. De estas, 2904 (1935 en el grupo de enlicitide y 969 en el de placebo) recibieron al menos una dosis y conformaron la población de eficacia y seguridad. Los criterios de inclusión exigían un evento cardiovascular aterosclerótico mayor previo con LDL de 55 mg por decilitro o más, o riesgo intermedio a alto de un primer evento con LDL de 70 mg por decilitro o más, además de estar en una dosis estable de tratamiento hipolipemiante apropiado, incluida al menos una estatina de intensidad moderada o alta, durante 30 días o más antes de la selección. Entre los criterios de exclusión más relevantes estaban el tratamiento activo o reciente con otro inhibidor de PCSK9, hipertensión o diabetes no controladas, enfermedad hepática activa, un triglicérido de 400 mg por decilitro o más, insuficiencia cardiaca reciente o con fracción de eyección baja, arritmias ventriculares no controladas y un QTc prolongado. La edad media fue de 62.8±10.7 años y el 39.3% eran mujeres; la distribución racial y étnica, ya descrita, fue comparable entre los grupos. El 58.3% tenía un evento cardiovascular mayor previo. Casi todos, el 96.6%, ya recibían una estatina, el 95.4% de intensidad moderada o alta, y una cuarta parte, el 25.8%, tomaba además ezetimiba u otro inhibidor de la absorción de colesterol; esto importa porque refleja que el fármaco se probó como terapia añadida en pacientes ya optimizados, no como monoterapia inicial. El LDL basal promedio fue de 96.1±38.9 mg por decilitro, cifra que sitúa a la población por encima de las metas recomendadas pese al tratamiento previo. Los grupos resultaron homogéneos en las características demográficas y clínicas registradas. El ensayo se llevó a cabo en 168 centros de 14 países en América, Europa, Asia y África, entre agosto de 2023 y julio de 2025, sin que el artículo describa algo que alargara, acortara o pausara el reclutamiento. El seguimiento activo duró las 52 semanas de tratamiento más 8 semanas adicionales para evaluar la seguridad tras suspenderlo; quienes lo desearon pudieron continuar en un estudio de extensión abierta independiente.
Desenlaces
El desenlace primario fue el cambio porcentual medio del colesterol LDL desde el valor basal hasta la semana 24. Los desenlaces secundarios clave, analizados en una secuencia jerárquica para controlar la multiplicidad, fueron el cambio porcentual del LDL a la semana 52 y, a la semana 24, los cambios porcentuales del colesterol no HDL, de la apolipoproteína B y de la lipoproteína(a); los cuatro son relevantes porque, junto con el LDL, forman parte del perfil de partículas aterogénicas asociado con el riesgo cardiovascular. Otros desenlaces secundarios fueron binarios y clínicamente orientadores, aunque no duros: la proporción de participantes que alcanzó un LDL menor de 70 mg por decilitro con una reducción de al menos 50% desde el basal, y la proporción que alcanzó un LDL menor de 55 mg por decilitro con la misma reducción, ambos a la semana 24, que reflejan si se cumplieron las metas de las guías. Todos estos desenlaces son subrogados o intermedios: miden biomarcadores de riesgo, no eventos cardiovasculares clínicos como infarto, ictus o muerte; ese objetivo corresponde a un ensayo de resultados distinto, todavía en curso. En seguridad, el estudio incluyó eventos adversos en general, eventos adversos graves, discontinuación del tratamiento por eventos adversos, y dos temas de seguridad definidos de antemano por su relevancia clínica: la diabetes de inicio reciente o que empeora, y el daño hepático inducido por fármacos. El perfil de seguridad global no mostró diferencias apreciables entre los grupos.
Resultados
El colesterol LDL cambió en promedio −57.1% con enlicitide frente a 3.0% con placebo (diferencia ajustada entre grupos, −55.8 puntos porcentuales; IC 95%, −60.9 a −50.7; P<0.001) a la semana 24, tras ajustar por el LDL basal, la función renal y la región geográfica. Al tratarse de una diferencia de medias en una variable continua y no de un evento que ocurre o no, no corresponde calcular aquí una reducción de riesgo absoluta ni un número necesario a tratar. El efecto se mantuvo a la semana 52, con una diferencia de −47.6 puntos porcentuales (IC 95%, −52.7 a −42.5; P<0.001). Los otros desenlaces secundarios clave también favorecieron a enlicitide: el colesterol no HDL bajó 53.4 puntos porcentuales más que con placebo (IC 95%, −55.5 a −51.2; P<0.001), la apolipoproteína B bajó 50.3 puntos porcentuales más (IC 95%, −52.1 a −48.5; P<0.001), y la lipoproteína(a) bajó una mediana de 28.2 puntos porcentuales más (IC 95%, −30.3 a −26.0; P<0.001). En cuanto a las metas de las guías, el 70.3% de quienes recibieron enlicitide alcanzó un LDL menor de 70 mg por decilitro con al menos 50% de reducción, frente al 1.5% con placebo; y el 67.5% alcanzó un LDL menor de 55 mg por decilitro con la misma reducción, frente al 1.2% con placebo. Conviene advertir que un problema de manejo de datos de laboratorio, detectado tras el análisis principal, llevó a un reanálisis post hoc: cinco participantes con valores de LDL por beta-cuantificación biológicamente imposibles (iguales o menores a 0) habían sido transformados a 1 mg por decilitro según la regla preespecificada, lo que subestimó la reducción real; al tratar esos valores como faltantes y usar la ecuación de Martin-Hopkins cuando estaba disponible, la diferencia a la semana 24 fue de −59.7 puntos porcentuales (IC 95%, −62.3 a −57.1), y a la semana 52 de −52.4 puntos porcentuales (IC 95%, −55.1 a −49.7), es decir, un efecto todavía mayor que el del análisis principal. La incidencia de eventos adversos no mostró diferencias claras: cualquier evento adverso ocurrió en el 64.3% con enlicitide frente al 62.1% con placebo (diferencia, 2.2 puntos porcentuales; IC 95%, −1.5 a 5.9); los eventos adversos graves ocurrieron en el 9.9% frente al 12.0% (diferencia, −2.1 puntos porcentuales; IC 95%, −4.6 a 0.3); y los eventos moderados o graves, en el 33.5% frente al 32.4% (diferencia, 1.1 puntos porcentuales; IC 95%, −2.5 a 4.7); ninguna de estas diferencias alcanzó significancia estadística. Hubo 13 muertes (0.7%) con enlicitide y 7 (0.7%) con placebo. La diabetes de inicio reciente o que empeoró ocurrió en el 6.1% frente al 5.8% (diferencia, 0.4 puntos porcentuales; IC 95%, −1.5 a 2.1), y no se registró ningún caso de daño hepático inducido por fármacos en ninguno de los dos grupos. Los eventos adversos más frecuentes, presentes en al menos 2.5% de algún grupo, incluyeron diabetes mellitus, exceso accidental de la dosis diaria prescrita, nasofaringitis, infección respiratoria alta, covid-19, cefalea, hipertensión, diarrea, dolor de espalda e infección urinaria, todos con frecuencias similares entre los grupos. La discontinuación del tratamiento por un evento adverso ocurrió en 60 participantes (3.1%) con enlicitide y 40 (4.1%) con placebo. En total, dejaron el tratamiento 224 participantes (11.6%) del grupo enlicitide y 108 (11.1%) del grupo placebo, sobre todo por decisión del participante o retiro voluntario; y abandonaron el estudio por completo 109 (5.6%) y 51 (5.3%), respectivamente, principalmente por retiro del consentimiento. El artículo muestra un análisis de subgrupos preespecificados, entre ellos la función renal, el uso basal de estatinas, la región geográfica y el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigota, presentado únicamente como gráfico de bosque; no se reportan en el texto las cifras puntuales de cada subgrupo, por lo que esos valores concretos quedan como No reportado.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas claras: un tamaño muestral amplio con participación multinacional y diversidad racial y étnica, un cegamiento cuidado hasta en el manejo de las notificaciones de laboratorio para no delatar el grupo asignado, y una adherencia alta con pocas pérdidas de seguimiento. También tiene tres limitaciones que conviene sopesar. Primero, mide un desenlace subrogado, el LDL colesterol, y no eventos cardiovasculares clínicos como infarto o muerte, que se evaluarán en un ensayo de resultados todavía en curso; esto implica un riesgo de sesgo de notificación en el sentido de que el beneficio bioquímico no garantiza, por sí solo, un beneficio clínico. Segundo, el episodio de los valores de laboratorio biológicamente imposibles y su transformación errónea a 1 mg por decilitro revela una fragilidad metodológica en el manejo predefinido de datos extremos, aunque el reanálisis post hoc, con un efecto incluso mayor, respalda la solidez de la conclusión principal. Tercero, el seguimiento de 52 semanas más 8 de observación de seguridad es demasiado breve para valorar la durabilidad del efecto, la adherencia a largo plazo o eventos adversos infrecuentes o tardíos. La validez interna es alta, sostenida por la aleatorización estratificada, el doble ciego y el análisis por intención de tratar. La validez externa es razonable, dada la diversidad geográfica y racial de los participantes, pero se limita a personas con acceso a estatinas y a seguimiento clínico estructurado, ya en tratamiento hipolipemiante optimizado, por lo que no es directamente aplicable a poblaciones sin ese nivel de atención previa.
Cálculos derivados del artículo
El desenlace primario es una diferencia de medias en una variable continua, por lo que no admite el cálculo de una reducción de riesgo absoluta ni de un número necesario a tratar. Sí es posible calcularlos para dos desenlaces secundarios binarios que el artículo reporta como porcentajes por brazo sin la medida ya calculada. Para alcanzar un LDL menor de 70 mg por decilitro con una reducción de al menos 50% a la semana 24, la diferencia absoluta entre el 70.3% con enlicitide y el 1.5% con placebo es de 68.8 puntos porcentuales, lo que equivale a un número necesario a tratar de 2 pacientes (1/0.688 = 1.45, redondeado hacia arriba) tratados con enlicitide para que uno adicional alcance esa meta. Para el umbral más estricto, un LDL menor de 55 mg por decilitro con la misma reducción, la diferencia absoluta entre el 67.5% y el 1.2% es de 66.3 puntos porcentuales, con un número necesario a tratar de 2 pacientes (1/0.663 = 1.51, redondeado hacia arriba).
Conclusión
En participantes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica previa o en riesgo de un primer evento, ya tratados con estatinas, enlicitide oral redujo el colesterol LDL de forma marcada y sostenida frente a placebo, con una diferencia de 55.8 puntos porcentuales a las 24 semanas (P<0.001), acompañada de reducciones igualmente significativas en el colesterol no HDL, la apolipoproteína B y la lipoproteína(a). El primer PCSK9 en pastilla logró lo que antes exigía una inyección: reducir el LDL colesterol a más de la mitad. El estudio demuestra superioridad bioquímica frente a placebo, no una reducción de eventos cardiovasculares clínicos, que aún no se ha probado.