Referencia y registro
Primer autor y autor de correspondencia: Deepak L. Bhatt. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 10 de noviembre de 2018. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01492361.
El ensayo fue financiado por Amarin Pharma, la empresa que desarrolló y comercializa el etil-icosapento. El patrocinador recolectó y gestionó los datos y realizó todos los análisis estadísticos, que fueron validados de forma independiente por un estadístico del comité de monitoreo de datos y seguridad; el comité directivo, integrado por médicos académicos junto con representantes del patrocinador, desarrolló el protocolo y supervisó la conducción e interpretación del estudio.
Los conflictos de interés son relevantes. Cinco coautores, los doctores Ketchum, Doyle, Juliano, Jiao y Granowitz, son empleados de Amarin Pharma. El primer autor, Deepak Bhatt, declaró apoyo de investigación de Amarin y de otras seis farmacéuticas (AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic y Sanofi), sin que su declaración distinga cuál de esos vínculos se relaciona directamente con el producto estudiado.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 45 años o más con enfermedad cardiovascular establecida (prevención secundaria) o de 50 años o más con diabetes mellitus y al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (prevención primaria, limitada al 30% de los pacientes inscritos), con un nivel de triglicéridos en ayuno de 135 a 499 mg/dl y un colesterol LDL de 41 a 100 mg/dl, tratados con una dosis estable de estatina durante al menos 4 semanas. El 90.3% de los participantes era de raza blanca, reclutados en 473 centros de 11 países.
Intervención. Etil-icosapento, un éster etílico purificado y estable de ácido eicosapentaenoico con propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y estabilizadoras de placa y de membrana además de su efecto hipotrigliceridemiante, administrado por vía oral a dosis de 2 g dos veces al día con alimentos (dosis diaria total de 4 g).
Comparador. Placebo equivalente con aceite mineral para imitar el color y la consistencia del etil-icosapento, sumado al tratamiento con estatina.
Desenlace. Un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal (incluido el infarto silente), ictus no fatal, revascularización coronaria, o angina inestable.
Hipótesis. Que el riesgo de eventos cardiovasculares sería menor con etil-icosapento que con placebo en pacientes con triglicéridos elevados como marcador de riesgo residual pese al tratamiento con estatinas.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado de fase 3b, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, impulsado por eventos, con desenlaces secundarios sometidos a pruebas jerárquicas tras el desenlace primario. Multicéntrico, en 11 países, lo que da representatividad internacional. Doble ciego significa que ni los participantes ni el equipo tratante conocían la asignación.
Diseño metodológico
El ensayo tuvo una arquitectura de grupos paralelos, sin componente factorial ni por conglomerados.
La aleatorización se estratificó según el estrato de riesgo cardiovascular (cohorte de prevención secundaria o primaria), el uso o no de ezetimiba, y la región geográfica. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento doble, mantenido durante todo el ensayo tanto para participantes como para el comité directivo y el patrocinador, redujo de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección; todos los eventos fueron adjudicados por un comité clínico independiente que desconocía la asignación y los niveles de lípidos.
El ensayo se diseñó como impulsado por eventos: se estimó necesario acumular unos 1612 eventos primarios adjudicados para lograr un poder del 90% que detectara una reducción relativa del 15% en el riesgo, lo que llevó a calcular una muestra de unos 7990 pacientes. El nivel de significancia final bilateral se fijó en 0.0437, ajustado mediante límites de O'Brien-Fleming y la función de gasto alfa de Lan-DeMets tras contemplar dos análisis intermedios de eficacia preespecificados. Si el desenlace primario resultaba significativamente menor con etil-icosapento a ese nivel final, el desenlace secundario clave y los demás desenlaces secundarios preespecificados se someterían a prueba en una secuencia jerárquica al mismo nivel de significancia. El poder estadístico del 90% significa que, de existir realmente esa reducción del 15%, el estudio tenía 9 de cada 10 posibilidades de detectarla. El análisis fue por intención de tratar, con un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado por los tres factores de aleatorización.
Población estudiada
De 19,212 pacientes cribados, 8179 (43%) fueron aleatorizados: 4089 a etil-icosapento y 4090 a placebo. El 70.7% se inscribió por prevención secundaria (enfermedad cardiovascular ya establecida) y el 29.3% por prevención primaria (diabetes con al menos un factor de riesgo adicional). Los criterios de exclusión clave fueron la insuficiencia cardiaca grave, la enfermedad hepática activa grave, una hemoglobina glucosilada mayor de 10.0%, una intervención o cirugía coronaria planeada, el antecedente de pancreatitis aguda o crónica, y la hipersensibilidad conocida al pescado, los mariscos o los componentes del fármaco o del placebo.
Las características basales fueron similares entre los grupos, salvo una diferencia significativa pero clínicamente menor en el colesterol LDL (p = 0.03). La edad mediana fue de 64 años, el 71.6% eran hombres, y el 57.9% tenía diabetes tipo 2. El nivel mediano de triglicéridos fue de 216.0 mg/dl, el de colesterol LDL de 75.0 mg/dl y el de colesterol HDL de 40.0 mg/dl, cifras que describen una población con dislipidemia aterogénica residual pese a un control razonable del LDL gracias a la estatina de base.
El primer paciente se aleatorizó el 28 de noviembre de 2011 y el último el 4 de agosto de 2016, en 473 centros de 11 países. El seguimiento tuvo una mediana de 4.9 años, con un máximo de 6.2 años.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, revascularización coronaria, o angina inestable, en un análisis de tiempo hasta el evento. Es un desenlace clínicamente relevante en todos sus componentes.
El desenlace secundario clave fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal, o ictus no fatal. Tras este, la secuencia jerárquica de pruebas continuaba, en orden, con el compuesto de muerte cardiovascular o infarto no fatal, el infarto fatal o no fatal, la revascularización urgente o de emergencia, la muerte cardiovascular por separado, la hospitalización por angina inestable, el ictus fatal o no fatal, un compuesto de muerte por cualquier causa, infarto no fatal o ictus no fatal, y finalmente la muerte por cualquier causa. Los desenlaces terciarios preespecificados, entre ellos la muerte cardiaca súbita, el paro cardiaco y la hospitalización por fibrilación auricular, no se ajustaron por comparaciones múltiples.
La seguridad se evaluó mediante los eventos adversos en general, los eventos serios, y el sangrado serio adjudicado, con atención particular al ictus hemorrágico, el sangrado del sistema nervioso central y el sangrado gastrointestinal.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en el 17.2% de los pacientes con etil-icosapento frente al 22.0% con placebo, con una razón de riesgo de 0.75 (IC 95%, 0.68 a 0.83; p<0.001), una diferencia absoluta de 4.8 puntos porcentuales (IC 95%, 3.1 a 6.5) y un número necesario a tratar de 21 (IC 95%, 15 a 33) a lo largo de una mediana de seguimiento de 4.9 años. El desenlace secundario clave ocurrió en el 11.2% frente al 14.8% (razón de riesgo 0.74; IC 95%, 0.65 a 0.83; p<0.001), una diferencia absoluta de 3.6 puntos y un número necesario a tratar de 28 (IC 95%, 20 a 47).
La secuencia jerárquica de pruebas continuó con éxito en casi todos sus pasos: los desenlaces isquémicos individuales y compuestos fueron significativamente menores con etil-icosapento, incluida la muerte cardiovascular por separado (4.3% frente a 5.2%; razón de riesgo 0.80; IC 95%, 0.66 a 0.98; p = 0.03). La cadena se detuvo únicamente en el último desenlace de la lista, la muerte por cualquier causa, que no alcanzó significancia (6.7% frente a 7.6%; razón de riesgo 0.87; IC 95%, 0.74 a 1.02). Entre los desenlaces terciarios, sin ajuste por multiplicidad, la muerte cardiaca súbita adjudicada fue menor con etil-icosapento (1.5% frente a 2.1%; razón de riesgo 0.69; IC 95%, 0.50 a 0.96), al igual que el paro cardiaco (0.5% frente a 1.0%; razón de riesgo 0.52; IC 95%, 0.31 a 0.86).
En seguridad, las tasas generales de eventos adversos y de eventos serios que llevaron a discontinuar el fármaco no difirieron significativamente entre grupos. La fibrilación auricular fue más frecuente con etil-icosapento (5.3% frente a 3.9%), al igual que el edema periférico (6.5% frente a 5.0%), mientras que la anemia (4.7% frente a 5.8%), la diarrea (9.0% frente a 11.1%) y los eventos gastrointestinales en general (33.0% frente a 35.1%) fueron menos frecuentes. La hospitalización por fibrilación auricular o flutter, un desenlace terciario preespecificado, fue significativamente mayor con etil-icosapento (3.1% frente a 2.1%; p = 0.004). El sangrado serio adjudicado fue numéricamente más frecuente con etil-icosapento, sin alcanzar significancia (2.7% frente a 2.1%; p = 0.06), sin muertes por sangrado en ningún grupo y sin diferencia significativa en ictus hemorrágico, sangrado grave del sistema nervioso central, ni sangrado gastrointestinal. La insuficiencia cardiaca, otro desenlace terciario, no difirió (4.1% frente a 4.3%).
El beneficio sobre el desenlace primario y el secundario clave fue consistente en la mayoría de los subgrupos preespecificados, sin que el nivel basal de triglicéridos influyera en el efecto. Se observó una interacción significativa según la edad (p = 0.004 para el desenlace primario), con un beneficio mayor en menores de 65 años (razón de riesgo 0.65) que en los de 65 años o más (razón de riesgo 0.87), aunque el beneficio se mantuvo significativo en ambos grupos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, un desenlace primario clínicamente relevante en todos sus componentes, con un seguimiento prolongado de casi 5 años en mediana, que otorga buena potencia y estabilidad a la estimación del efecto. Segundo, el doble ciego riguroso combinado con la adjudicación independiente de todos los eventos, que limita el sesgo de detección. Tercero, la consistencia del beneficio a lo largo de casi toda la secuencia jerárquica de pruebas y en la mayoría de los subgrupos preespecificados, lo que da solidez a la conclusión principal.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es que el placebo empleado, con aceite mineral, pudo haber alterado ligeramente la absorción de algunos fármacos concomitantes o servir de comparador algo menos inerte de lo ideal, una crítica que ha recibido este ensayo en la literatura posterior. La segunda es el aumento significativo de la fibrilación auricular y de su hospitalización con etil-icosapento, un daño real que debe sopesarse frente al beneficio isquémico logrado. Cabe notar además que la interacción significativa por edad, con un beneficio relativo menor en los pacientes de 65 años o más, sugiere que el efecto absoluto podría no ser uniforme en toda la población tratada, un matiz relevante para individualizar la decisión clínica. La tercera es la participación relevante del patrocinador en la recolección y el análisis de los datos, con cinco coautores empleados directamente por Amarin, atenuada en parte por la validación independiente de los análisis por un estadístico del comité de monitoreo.
Conclusión
En pacientes con hipertrigliceridemia persistente pese al tratamiento con estatinas, el etil-icosapento reduce los eventos cardiovasculares isquémicos, incluida la muerte cardiovascular, aunque aumenta la fibrilación auricular. El estudio demuestra, con significancia estadística, que el etil-icosapento reduce el compuesto de muerte cardiovascular, infarto, ictus, revascularización o angina inestable frente a placebo, con un beneficio que se extiende a la mayoría de los desenlaces isquémicos individuales, a costa de más fibrilación auricular y una señal no concluyente de más sangrado. No permite concluir que reduzca la mortalidad por cualquier causa, el único desenlace de la secuencia jerárquica que no alcanzó significancia.